В июне 2004 года против губернатора области Анатолия Лисицына было возбуждено дело о нанесении ущерба бюджету на 1,5 млрд руб. в связи с подписанием в 2001 году закона "О стимулировании экономического развития". В марте 2005 года дело было прекращено в связи с истечением срока давности. По итогам выборов в Госдуму 2007 года область оказалась в тройке регионов с самым худшим результатом "Единой России" (ЕР) — 53,2%. Господин Лисицын при этом избрался в Госдуму и досрочно покинул пост губернатора.
С декабря 2007 года по апрель 2012 года регион возглавлял Сергей Вахруков. На выборах в Госдуму 2011 года "Единая Россия" показала худший результат по стране (29%). В декабре 2011 года прошли праймериз ЕР по выборам мэра Ярославля. Их выиграл заммэра Сергей Ястребов, однако губернатор сделал ставку на бизнесмена Якова Якушева. На мэрских выборах в апреле 2012 года господин Якушев проиграл оппозиционеру Евгению Урлашову (69,7% против 27,8%). После выборов президент Медведев заявил, что ситуация, когда праймериз выигрывает один человек, а на выборы идет другой, "является недопустимой". 28 апреля 2012 года губернатор досрочно покинул пост "по собственному желанию".
Евгений Урлашов проработал на посту мэра чуть больше года — 3 июля 2013 года он был задержан по подозрению во взяточничестве, а 18 июля отстранен от должности. Господин Урлашов считал свое дело политическим и связывал его с намерением баллотироваться в губернаторы и своей оппозиционной деятельностью (мэр состоял в "Гражданской платформе"). 3 августа 2016 года экс-мэра приговорили за получение взятки к 12,5 года колонии. В октябре 2013 года был арестован мэр Рыбинска, второго по величине города области, Юрий Ласточкин, впоследствии приговоренный к 8,5 года колонии за растрату и взяточничество. В декабре 2014 года Ярославская областная дума отменила прямые выборы мэров Ярославля и Рыбинска.
С мая 2012 года по июль 2016 года область возглавлял Сергей Ястребов. Его досрочной отставке предшествовал ряд коррупционных скандалов в областном правительстве. С 2012 года также развивался конфликт губернатора с Евгением Урлашовым — в ноябре мэр обратился к Владимиру Путину с жалобой на действия главы региона из-за отказа в субсидиях для школьных учителей. По итогам 2015 года Сергей Ястребов занял последнее, 83-е место в рейтинге эффективности губернаторов, составленном Фондом развития гражданского общества.