«Раковые клетки не имеют предела жизни»
Ученый Сеченовского университета — о природе рака и сложностях борьбы с ним
В марте этого года ученые Сеченовского университета поделились результатами уникального исследования. В ходе наблюдений за раковой опухолью, выросшей внутри лабораторной мыши, они первыми в мире увидели коллективную и организованную миграцию раковых клеток. Работа опубликована в международном рецензируемом журнале Cancers. Руководитель научной группы младший научный сотрудник Института регенеративной медицины Сеченовского университета Сергей Ткачев рассказал корреспонденту «Ъ» Наталье Костарновой, как исследование может повлиять на лечение онкологических заболеваний, чем раковые клетки похожи на «наших далеких предков» и куда ведет рак его эволюция.
Руководитель научной группы младший научный сотрудник Института регенеративной медицины Сеченовского университета Сергей Ткачев
Фото: Глеб Щелкунов, Коммерсантъ
Руководитель научной группы младший научный сотрудник Института регенеративной медицины Сеченовского университета Сергей Ткачев
Фото: Глеб Щелкунов, Коммерсантъ
«В лучших традициях дедушки Дарвина»
— Что такое раковая клетка? Правда ли, что причина ее появления — некоторая генетическая мутация?
— Вообще, рак и мутации — это, конечно, связанные вещи, но дело в том, что возникновение мутаций не означает возникновение рака. У нас существует большое количество механизмов, которые чинят клетки и чинят ДНК. Но, кроме этого, бывает так, что мутация, которая встречается в раковых клетках, может быть в здоровых клетках, при этом рака там не наблюдается. Скорее всего, рак — это результат последовательных событий, которые приводят к тому, что начинается цепная реакция. Например, человек мучается сильной изжогой, и у него регулярно происходит заброс желудочного содержимого в пищевод, что постепенно повреждает стенки пищевода. В результате клетки стенок пищевода грубеют, то есть приспосабливаются к агрессивным условиям. Такое «надавливание» в одну точку приводит к тому, что в какой-то момент клетки становятся неуправляемыми. Причем сперва клетки условно доброкачественные, но, если стрессовый фактор продолжает действовать, они начинают склоняться в сторону злокачественности. Если упростить, то что такое озлокачествление? Это отсоединение клеток от многоклеточного организма в отдельную сущность. Кстати, у всех многоклеточных организмов, даже таких примитивных, как медузы, кораллы, гидры, тоже есть опухоли.
Более того, когда эти социальные амебы, упомянутые нами в статье, организуются группой и распространяют споры, они формируют для этого что-то вроде шляпки гриба. Амебы, которые делают «ножку» для этой шляпки, должны пожертвовать собой и погибнуть, чтобы выжила остальная популяция. Но бывают и среди них читеры, то есть мошенники, которые не следуют этой программе и думают за себя. Так что даже для таких условно примитивных организмов своего рода такое читерское поведение возможно.
— То есть у раковых клеток есть свои интересы? Они отделяются от здоровых и решают жить своей жизнью?
— Да. Но они отделяются не просто так. Они отделяются в ходе того, что, скорее всего, на них что-то длительно воздействует, что заставляет их в ту сторону переместиться. Есть еще и такой подход, что наши клетки находятся в состоянии спектра от хорошего к плохому, и в каком-то смысле переход к раку — это лишь вариант этого спектра, нежелательный. У нас очень много защитных механизмов, которые не позволяют нам стать разваливающейся массой клеток. Что самое худшее для многоклеточного организма? Что часть клеток отколется и начнет воевать против него.
— Это и есть рак? Часть клеток воюет против своего хозяина.
— Эта часть клеток обособляется и начинает свой собственный эволюционный путь внутри организма, адаптируясь под разные условия. Меняя свой облик, меняясь в зависимости от того, какие потомки где оказались, и так далее. На самом деле, все это происходит буквально в лучших традициях дедушки Дарвина, хотя упрощать до естественного отбора и не стоит, потому что там действует адаптация под конкретную среду. Кроме того, они еще и бессмертны — не погибают от запрограммированного старения. Подтверждение этому — знаменитая история Генриетты Лакс, которая в XX веке умерла от рака шейки матки, но ее клетки до сих пор живы, и в космос летали, и до сих пор линия HeLa существует и размножается успешно.
То есть технически раковые клетки не имеют предела жизни, они могут бесконечно размножаться, в отличие от нормальных клеток, у которых есть таймер, заставляющий их умирать в определенное время.
Если так подумать, эти механизмы старения, возможно, изначально служат для того, чтобы человек не умирал от рака.
— Есть инвазия и метастазирование раковых клеток. В чем разница?
— Инвазия — процесс вторжения опухоли в окружающие ткани помимо простого увеличения в размерах. Метастазирование — это формирование отдельных колоний клеток в отдаленных органах и тканях, которые распространяются через кровь, через лимфу либо через какие-то структуры, как, например, брюшина или соединительные ткани нашего организма. Исследователь-онколог Питер Фридль еще в 2011 году писал о коллективной организованной миграции раковых клеток. И что самое главное — именно Фридль вывел теорию о том, что есть цикличность распространения опухоли, что метастазы не являются конечным итогом распространения рака, а являются новыми очагами, которые, в свою очередь, создают еще одни очаги, и еще одни, и еще одни.
— А каков конечный итог?
— Конечного итога нет. Процесс бесконечен до тех пор, пока опухоль не остановится. Просто организм погибает раньше, чем это происходит. Опухоль же сама не знает, что она убивает человека. Раковые клетки просто решают задачи в своих интересах. Например, избегать иммунного ответа, чтобы их не замечали, или обеспечить себя нужными продуктами для жизнедеятельности. Раковые клетки делятся в большом количестве, ресурсов на всех не хватает: кто-то погибает, а кто-то начинает искать альтернативные пути получения энергии — например, использовать лактат, то есть молочную кислоту, что даже приближает их к бактериям.
Фото: Сергей Ткачев
Фото: Сергей Ткачев
Фото: Сергей Ткачев
Фото: Сергей Ткачев
«Мы первые, кто увидел воочию, что рак похож на грибы-слизевики»
— Расскажите про представление, что рак — это целая экосистема. Что это значит?
— Это значит, что первичная опухоль, что метастазы, что мигрирующие опухолевые клетки — это организованная целенаправленная адаптирующаяся система, даже экосистема. Рак действует не один: на свою сторону он переманивает клетки человека. Например, фибробласты, которые начинают его чинить. Или некоторые иммунные клетки, которые переходят, как зомби, на сторону рака. Или макрофаги, которые начинают воспринимать опухоль как незаживающую рану, оказывать ей поддержку и обеспечивать питание.
Некоторые раковые клетки «подделывают» свои «документы», которые на молекулярном уровне говорят, что это — рак или не рак, и тогда иммунная система просто не видит опухоль.
Вот почему, когда у человека проявляется рак, это, как правило, очень большая проблема. Это монстр, который очень давно рос и уже прошел все возможные варианты отбора. Мы увидели его далеко не в начальной стадии. Мы увидели уже сформированного «чужого» внутри нас.
— Даже если диагноз официально постановлен на первой стадии рака?
— Да, обязательно. Это начало только по терминологии, но по факту — это далеко не начало.
— То есть вы все это понимали, когда приступали к своему исследованию. В чем тогда его новизна?
— Новизна в том, что все эти процессы, которые ранее были больше лабораторными и описаны теоретически, мы увидели в трехмерном пространстве. Рентгеновский томограф создает проекции, которые потом превращаются в трехмерные модели. Это позволяет нам без разрушения путешествовать по тканям и, как под микроскопом, смотреть, что там происходит. В случае только гистологии нужно порезать орган, разложить его на предметное стекло — это тонкий двухмерный срез, а мы все-таки в трех измерениях живем.
— А где вы эти органы взяли?
— Пересадили фрагменты опухоли от человека к двум лабораторным мышам. Потом мышки умерщвились, и мы хирургически изъяли все органы брюшной полости целиком, без их разрушения,— от пищевода до кишечника. Мы провели контрастирование, то есть напитывали эти органы йодом, так как иначе их сложно рассмотреть, потому что там мало что может удерживать рентгеновское излучение. После этого мы эти образцы множество раз на разных разрешениях, на разных режимах отсканировали, получили огромную базу данных и изучали общую картину или прицельно смотрели какие-то зоны интереса. Объем работы был просто огромный, потому что было много зон в этих мышах, куда вторгалась опухоль. При этом нужно было все научно описать, чтобы было понятно, что это не просто голословные заявления. И самое главное — это же организм мышей, пришлось атласы поднимать, читать, как мышка устроена. А она устроена иначе, чем человек. То есть вроде бы и там, и там селезенка похожая, но это не значит, что она у нее просто меньше, чем у нас. А после этого мы в сопоставимых срезах, чтобы подтвердить наши находки, сделали гистологию — это исследование под микроскопом, когда вырезается часть ткани, она окрашивается красителями, известными с XIX века — гематоксилином, эозином. И уже потом мы получили и микрофотографии именно в нужных зонах. Рассмотрели метастазы, инвазии, другие изменения. И в дальнейшем потребовалось шесть лет, чтобы это все связать в единую цельную историю.
— В своем отчете для СМИ вы написали, что история получилась про грибы-слизевики. Что это значит?
— Это всего лишь понятное сравнение. Эти организмы могут как существовать в виде одноклеточных амеб, так и организовываться в группы и решать вместе задачи: мигрировать, например, распространять свои споры, охотиться за едой. Мы не первые, кто сказал, что эта штука похожа на рак, но мы, наверное, первые, кто эти паттерны увидел воочию. И то, что это так двигается, свидетельствует о том, что оно использует очень-очень древние эволюционные программы, которые были характерны для наших далеких предков.
Это сильно раньше, чем динозавры, это сильно раньше, чем вообще все, что мы знаем. Это даже еще не полностью животные, а одноклеточные организмы, которые при необходимости могли объединяться в группы.
Собственно, многоклеточные организмы таким же образом и сформировались. По факту между нашими клетками есть что-то вроде договора, который они выработали за миллионы лет эволюции, и он позволяет им существовать вместе, и друг без друга они жить не могут. Но в случае с раком договор пошел не туда.
— Если наши предки-клетки выросли в человека, мы, если пофантазировать, можем допустить, что раковые клетки тоже вырастут в кого-то самостоятельного?
— Это и так происходит, иначе как объяснить то, что у раковых клеток есть адаптация к химиотерапии? Например, есть бактерии, которые вырабатывают резистентность к антибиотикам. Здесь та же самая история — выживают те, кто сумел найти способ не умирать от ядов, которые мы вводим в организм. Или как объяснить то, что в зависимости от того, куда распространяются клетки, они меняют свой облик и меняют также свой геном. Именно поэтому, например, если у человека возникла опухоль и она метастазировала по всему организму, каждый очаг будет немножко другой. Это вот как расселение видов. Это не является какой-то маргинальной теорией, это очень хорошо изучено. Ну как хорошо? Там много вопросов еще, но то, что они эволюционируют,— это абсолютно факт.
— А к чему эта эволюция может привести?
— Раковые клетки могут, например, как это происходит у некоторых животных, превратиться в буквально инфекционного паразита. Есть тасманские дьяволы, знаете, на собачек похожие, у них есть специфическое заболевание — это передающаяся раковая опухоль. Они друг друга кусают в драках, и в какой-то момент у них во рту возникла гадость, которая стала паразитом. Теперь она из-за активного распространения угрожает их популяции. У моллюсков и у собак тоже встречаются трансмиссивные опухоли. Один из таких исходов возможен, но, чтобы это произошло, нужен ряд обстоятельств, которые бы к этому привели. Просто люди друг друга за лицо не кусают активно. Кстати, как вариант эволюции — рак сам по себе может закончиться, такие случаи бывали. Есть понятие спонтанного регресса, когда опухоль перестает быть злокачественной и становится просто рубцом.
Ведутся разработки, которые бы помогли эволюцию рака направить в нужное русло, то есть не просто пытаться химиотерапией душить раковые клетки, а договариваться с ними, заставить быть, условно, нормальными, или почти нормальными, по крайней мере не такими опасными.
Например, уменьшить воспаление, улучшить кровоток, что не будет стимулировать их использовать агрессивные программы по размножению и искать альтернативные способы питания. В таком случае у них не будет нужды становиться столь злобными. Они же не от хорошей жизни это делают, им плохо, и они ищут выход, они решают задачи, которые позволяют им выживать. Они просто делают это в своих интересах, а не в интересах организма.
— Есть альтернативные народные методы лечения рака. Люди в том числе диеты придумывают, чтобы чем-то «кормить», а чем-то «не кормить» рак. Это имеет какие-то основания?
— Я думаю, это случайные находки, но в той или иной мере это может быть частично обоснованно. Проблема в том, что это происходит несистемно, без понимания, на что оно действует. При этом стоит отметить, что вся наша медицина выросла из народной, включая, например, фармакологию. Все эти травы, ягоды лечебные люди знали давно, просто именно врачи сумели потом понять, что вот в какой-то ягодке что-то может полезное содержаться. Причем про ягодку я неслучайно сказал — не так давно в одном из видов тропических ягод нашли вещество, которое способно убивать популяции раковых клеток. Поэтому если какие-то народные практики взять и пересмотреть с точки зрения доказательной медицины, может быть, что-то и сработает.
«В течение 20 лет мы сильно сможем повысить выживаемость человека от рака»
— Что на практике означает ваше открытие? Как его применять для того, чтобы пациенты получили пользу?
— Во-первых, скорее всего, это приведет к цепи исследований. Они уже проводятся, в том числе нами, посвящены детальному изучению трехмерного опухолевого микроокружения. Мы считаем, что будут появляться протоколы, которые станут использовать микротомограф на этапе вырезки материала у пациента в операционной, чтобы можно было лучше прочертить границу между опухолью и здоровой тканью. Да, там будет не такое хорошее качество, как в случае наших исследований, поскольку там нет столько времени, сколько есть у нас, но в теории все можно адаптировать под рабочие условия.
Кроме того, мне кажется, появятся исследования, вместе с нашим, которые будут направлены на пересмотр рака как процесса.
Что это не просто хаотичное деление клеток, а это организованная миграция. Вероятно, в дальнейшем будет выявлено, что они, например, еще биохимически общаются друг с другом. В нашем случае мы можем уже точно сказать, что, скорее всего, опухолевые клетки между собой координируются химически, когда распространяются. Как это может еще повлиять на практику? Например, мы можем эту координацию между клетками разрушить. Если мы будем понимать, что есть обычные опухолевые клетки, а есть клетки-лидеры, которые путь прокладывают, за которыми все тянется, мы сможем уничтожать целенаправленно именно их, и тогда инвазия будет нарушена. То есть мы лучше узнаем рак, и нашей задачей становится не просто уничтожить все клетки, а сбить раковые клетки с маршрута и разрушить их логистику.
— А сейчас основной метод — это химиотерапия?
— Действительно, у нас есть химиотерапия, но она делится на два варианта. Есть классическая химиотерапия, когда в организм вводятся буквально яды, которые убивают все клетки, но раковые — чуть получше. Это приводит к серьезному повреждению организма. А с начала 2000-х появляется так называемая таргетная терапия, которая направлена на конкретные уже биохимические мишени, это во много связано с открытием моноклональных антител, которые позволяют целенаправленно в какое-то место попадать. Скорее всего, этот метод станет все более и более прицельным и осознанным. Более того, если к человеку с онкологическим заболеванием, как мы уже говорили, относиться как к некой экосистеме, в которой появился инвазивный вид, то можно использовать даже экологические критерии для того, чтобы понимать и предсказывать, как кто себя будет вести. Потому что животные же в экосистеме используют в плане размножения, в плане адаптации разные стратегии выживания — и здесь можно часть этих общих принципов переложить.
— Есть такое понятие как ремиссия, она может длиться пять лет и более. Что в этот момент происходит с раковыми клетками?
— Во-первых, может возникнуть вечная ремиссия — удалили опухолевый очаг, из которого не было инвазии и метастазы не успели выйти, а если нет клеток — нет проблемы. С другой стороны, известно, что опухолевые клетки могут достаточно долго спать, а потом вдруг проснуться. И, судя по всему, это тоже древний механизм, потому что многие амебы могут спать долго, не говоря уже о бактериях, которые способны тысячелетиями спать в виде спор. Но в случае человека вполне может быть, что где-то в организме сохранилась популяция раковых клеток, которая сейчас не видна, которая спит, которая неактивна, но которая может потом проснуться.
— А мы можем научиться в перспективе выявлять такие популяции?
— Да, обязательно. И на самом деле, я думаю, что разработка так называемых противораковых вакцин может быть в этом направлении хорошим шагом. Когда мы научим иммунитет отличать конкретную опухоль, мы сможем превентивно прокручивать человека через особую иммунную терапию для того, чтобы лучше выявлять спящие очаги.
— Имеется в виду человек, который считает себя здоровым, у него не было никогда рака, но просто в нем где-то спят эти клетки?
— И такое тоже может быть. Но у условно здоровых людей, скорее, возможны какие-то потенциально раковые очаги, которые могут стать опухолью, а могут не стать. Потому что все-таки у нас в организме существует множество систем защиты. Именно поэтому есть понятие «предрак». Например, возьмем заядлого курильщика. У него во рту возникают такие маленькие белые язвочки. Называется лейкоплакия. Это свидетельство того, что в этих местах происходит адаптация клеток к вредным условиям табачного дыма. Мы можем сказать, что вот из этих точек с большой вероятностью возникнет рак слизистой. И таких точек в организме может быть множество, которые в дальнейшем могут стать раком, а могут не стать. Более того, в принципе возможно такое, что где-то начался патологический процесс канцерогенеза, но он остановился и потом начнется снова. Еще очень интересный момент, который пока не изучен: у человека есть какой-то рак, а через полгода, независимо от него, появляется другой в другом месте. Вероятно, это может быть связано с тем, что из опухоли, когда она растет, выходят разные биохимические сигналы, которые независимо могут подталкивать другие клетки к озлокачествлению. Если что, это очень спекулятивно, но вот такая у меня мысль есть, что это не случайный процесс.
— Давайте вернемся к противораковым вакцинам. Что это?
— Важно понимать, что универсальной вакцины от рака быть не может физически. Потому что как такового единого рака нет. Это каждый раз очень уникальная история, происходящая от разных клеток, в уникальных условиях и только у одного конкретного человека. Но это не значит, что не может быть вакцины от какого-то конкретного вида рака. Есть у опухолевых клеток один из главных признаков — это избегание иммунного ответа. То есть иммунная система просто рак не видит. За открытие этих механизмов, кстати, в 2018 году дали Нобелевскую премию. Вот эти так называемые чекпойнт-ингибиторы, или ингибиторы контрольных точек,— это как раз-таки возможность сделать эти клетки видимыми для иммунной системы. Противораковые вакцины работают подобным образом — они делают опухоли видимыми. Это если мы говорим именно про вакцины против рака. Есть вирусы, например вирус папилломы человека, который вызывает рак шейки матки, и поэтому вакцинация от вируса папилломы человека косвенно приводит к тому, что в популяции реже встречается рак шейки матки. Но это не значит, что у нас вакцина именно от рака. С этим все достаточно сложно, и в плане восприятия тоже.
Люди, к сожалению, ожидают универсальную таблетку или думают, что на самом деле рак победили, просто это скрывается. Боюсь, что это не так, к сожалению. Если бы все было так просто!
— Что мы про рак еще не понимаем?
— Очень много чего. И некоторые открытия могут быть для нас пугающими. Например, что его появление в принципе — это расплата за наше существование.
— Что это значит?
— У нас больше чем одна клетка, следовательно, одна из них может стать раковой уже априори. А кроме того, возможно, механизмы, которые раковый процесс запускают, настолько сложны, что для реальной победы над раком потребуется детальное понимание того, как на молекулярном уровне устроен человек. Настолько детальное, чтобы оно позволяло создать буквально с нуля искусственного человека, и мы бы знали в нем абсолютно все. Вот мы понимаем, как работает компьютер, потому что мы его создали, как работает процессор, жесткий диск, потому что это человеческие творения.
— А вообще сможем ли мы это когда-нибудь? Насколько близок такой момент или нельзя оценить?
— Я думаю, что сейчас мы находимся в преддверии очень больших перемен. В течение 20 лет мы сможем сильно повысить выживаемость человека от рака, у нас точно появится более совершенная система лечения, основанная на более разумном подходе к терапии, чем стратегия «травить человека ядом», просто чтобы рак умер пораньше. В свое время так пытались лечить сифилис — ртутью: в надежде, что бактерия умрет раньше, чем человек. Почему у человека волосы выпадают от химиотерапии? Потому что клетки волосяных фолликулов — это быстро обновляющиеся клетки, а умирает все, что быстро делится, вот они в том числе. Но, как вы понимаете, эта стратегия в связи с большим количеством новых данных не совсем правильная.
Тут же еще в чем дело: возможно, когда мы создаем жуткие, с точки зрения опухоли, условия, когда применяем химиотерапию, мы тем самым заставляем опухоль быть еще более агрессивной в ответ.
Если она так делает под действием своего микроокружения, почему нельзя представить, что агрессивная химиотерапия будет приводить к еще большему озлокачествлению? Поэтому, я думаю, время, когда мы сможем легко останавливать рак, еще далеко. Но промежуточно мы точно сможем лучше его лечить и лучше диагностировать. И самое главное, лучше понимать, что такое рак.
— Есть такое расхожее мнение, что рака стало больше. Это правда? С чем это связано?
— Стоит отметить, что рака стало больше, потому что люди стали дольше жить и доживать до него. Потому что глобально рак — это болезнь пожилых людей: к старости накапливаются проблемы в клетках, мутации, ухудшается иммунная система. Плюс мы стали лучше диагностировать рак. Например, в пандемию коронавируса, по статистике, выросла заболеваемость раком легкого, потому что многим назначалась компьютерная томография легких: соответственно, рентгенологи выявляли опухолевые очаги. Что касается влияния экологии: действительно мы живем не в самой лучшей экологической обстановке, но и на асбестовом заводе мы тоже не живем. Я думаю, что условно социальные и экологические факторы играют роль, но не такую фатальную. Хотя при этом один из этих факторов является очень важным — это стресс. Во время формирования стрессорного ответа глюкокортикоиды, освобождающиеся в организме, подавляют иммунный ответ. И, таким образом, сильно возрастает вероятность, что подавленные иммунные клетки, которые работают значительно хуже в условиях стресса, просто не заметят формирование опухоли. То есть если бы человек был в хорошем состоянии духа, не отравлен собственными глюкокортикоидами, то иммунные клетки заметили бы процесс. Ведь у каждого из нас вполне могут формироваться маленькие опухолевые очажки, но они уничтожаются организмом, либо вводятся в нормальное состояние — не переходят порог, когда клетки становятся автономными и агрессивными. А стресса у нас сейчас в жизни достаточно.