Неврология

текст Наталья Нинкина, доктор медицинских наук, Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка
иллюстрация Родион Китаев

В лаборатории генетического моделирования нейродегенеративных процессов Института физиологически активных веществ при финансовой поддержке Минобрнауки России (проект RFMEFI60414X0144) ведутся работы по созданию лекарственных препаратов нового поколения, которые обеспечат восстановление погибших нервных клеток.

Болезни с поздними симптомами

Компенсаторные возможности нервной системы человека исключительно велики. Именно поэтому болезни Альцгеймера, Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (БАС) и другие нейродегенеративные заболевания (НДЗ), при которых гибнут нейроны мозга, могут очень долго протекать бессимптомно. Например, у пациентов с болезнью Паркинсона при первом обращении к врачу часто бывает потеряно до 80% дофаминергических нейронов в "черной субстанции" — анатомической структуре мозга, которая поражается при этом заболевании. Когда больной обращается за помощью, в его нервной системе уже произошли серьезные и часто необратимые изменения.

Ускорение и перестройка нейрогенеза

Современные исследования показали, что вопреки расхожему мнению, что нервные клетки не восстанавливаются, в мозге человека существуют нейрогенные зоны, где есть стволовые клетки, способные превращаться в различные типы нейронов и мигрировать в нужные области мозга. Однако в норме образование новых нейронов идет крайне медленно. Задача состоит в том, чтобы максимально активизировать процесс образования новых нейронов.

Существует два пути восстановления утерянных нейронов: пересадка пациентам выращенных в лаборатории клеток (инвазивные методы, требующие нейрохирургических операций на головном или спинном мозге) или же фармакологическая стимуляция собственного нейрогенеза в мозге (неинвазивный метод).

В каждом конкретном случае выбирают тот или иной метод, а иногда их комбинацию. Но понятно, что при равном эффекте преимущества лекарственной терапии неоспоримы, она не травматична, доступна практически для каждого пациента и может проводиться амбулаторно.

Как моделируют нейродегенеративные болезни

В Институте физиологически активных веществ синтезируемые в химических лабораториях соединения проходят тестирование на животных моделях — генетически модифицированных лабораторных мышах рис.01. У животных воспроизводятся основные элементы патогенеза соответствующих болезней человека.

На базе модернизированного Центра коллективного пользования ИФАВ РАН создана и постоянно пополняется коллекция колоний ГМ-мышей, моделирующих наиболее важные звенья патогенеза различных заболеваний человека. Так, совместно с коллегами из Института биологии гена РАН, Российского научно-исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова и Кардиффского университета в нашей лаборатории была сконструирована линия мышей, на которых проводится тестирование новых методов терапии бокового амиотрофического склероза (БАС). При этой болезни наблюдается прогрессирующее поражение двигательных нейронов, которое сопровождается параличом конечностей и атрофией мышц, что в конечном итоге ведет к смерти человека.

В ДНК лабораторной мыши была введена последовательность, кодирующая мутантную форму белка человека FUS, который играет критическую роль в развитии БАС. Рождающиеся мышата этой линии абсолютно ничем не отличаются от контрольных немодифицированных животных. Они нормально развиваются, способны оставлять потомство, передавая ему по наследству мутированный ген FUS человека. С возрастом у таких мышей постепенно начинает развиваться нейродегенеративное заболевание, соответствующее по клинической картине БАС. На терминальных стадиях у животных возникают параличи и наступает преждевременная гибель. Их вскрытия подтверждают массовую гибель нейронов и, в первую очередь, двигательных нейронов.

"Сделано в СССР"

Сейчас проходят испытания новых соединений на их способность стимулировать нейрогенез у мышей с FUSопатией на разных стадиях заболевания. Отбирая такие соединения и постепенно изменяя их химическую структуру, чтобы добиться наиболее выраженного эффекта, мы постепенно подойдем к созданию препарата или набора препаратов, которые обеспечат активное восстановление нервных клеток.

Недавно было обнаружено, что химические соединения из группы карбазолов и гамма-карболинов, например созданный еще в СССР препарат димебон и его производные, обладают нейрогенной активностью. У трансгенных мышей, получавших димебон, процесс, характерный для бокового амиотрофического склероза, развивался заметно медленнее, чем в контрольной группе трансгенных животных.