Хуан Мануэль Сантос родился 10 августа 1951 года в Боготе, столице Колумбии. Учился в частном колледже «Сан-Карлос» в Боготе, был кадетом Морской академии в Картахене. В 1972 году окончил Канзасский университет (США), где изучал экономику и менеджмент предприятий.

В 1972–1981 годах был представителем Колумбийской национальной федерации производителей кофе в Международной организации по кофе в Лондоне. Одновременно учился в Лондонской школе экономики и политических наук, где получил степень магистра в области экономики, экономического развития и общественного управления. Изучал журналистику в Правительственной школе им. Джона Кеннеди Гарвардского университета (США). Также учился во Флетчерской школе права и дипломатии Университета Тафтса (США).

В 1981 году вернулся в Колумбию, где стал обозревателем и заместителем директора в газете «Эль Тьемпо». С начала журналистской карьеры являлся членом Либеральной партии Колумбии. В 1995–1997 годах был ее руководителем, но в 2002 году покинул ряды либералов.

С 1991 по 1994 год возглавлял Министерство внешней торговли, способствовал вступлению Колумбии в ВТО. В 1994 году основал фонд «Хорошее руководство», занимающийся изучением эффективности государственного управления.

В 1992–1996 годах был председателем Конференции ООН по торговле и развитию (ЮНКТАД). В октябре 1997 года пытался инициировать мирные переговоры с леворадикальными группировками в Колумбии. Предполагалось, что в качестве представителей государства в процессе должны были принимать участие политические партии, а не правительство, которое партизаны не признавали легитимным. Однако эта инициатива не нашла поддержки у президента Эрнесто Сампера Писано.

В 2000–2002 годах занимал пост министра финансов и государственного кредита Колумбии. В 2005 году стал одним из основателей Социальной партии национального единства и до середины 2006 года был ее сопредседателем.

С июля 2006 года исполнял обязанности министра обороны. После того как 1 марта 2008 года колумбийская армия нанесла авиаудар по лагерю повстанцев, обнаруженному на приграничной территории Эквадора, эквадорские власти выписали ордер на арест Хуана Мануэля Сантоса (действовал до 2011 года).

В мае 2009 года покинул пост министра обороны, чтобы принять участие в президентских выборах. 20 июня 2010 года победил во втором туре, набрав 69,12% избирателей. 7 августа 2010 года вступил в должность президента.

4 сентября 2012 года объявил о начале мирных переговоров с вооруженными повстанцами. После нескольких лет переговоров 23 июня 2016 года в Гаване представители правительства Колумбии и «Революционных вооруженных сил Колумбии» подписали соглашение о двустороннем прекращении огня и завершении боевых действий.

15 июня 2014 года во втором туре переизбран на новый президентский срок (около 51% голосов).