специалист

Новые препараты уже сегодня позволяют существенно увеличить продолжительность жизни больных раком легкого — наиболее агрессивным и устойчивым к терапии типом опухоли. Более того, эксперты говорят, что в скором времени рак легкого станет всего лишь одним из хронических заболеваний. О новейших тенденциях в терапии, доступности инновационных препаратов и преимуществах таргетного лечения в России рассказывает Константин Лактионов, заместитель директора по лечебной работе научно-исследовательского института клинической онкологии им. ак. РАН и РАМН Н. Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

— Онкологические заболевания по-прежнему занимают второе место среди причин смертности в России, а рак легкого лидирует среди них у мужчин. С чем связана высокая частота заболеваемости этим видом рака?

— Последние достижения медицины привели к тому, что в мире стала резко снижаться смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и онкология в некоторых странах в структуре смертности уже выходит на первое место. В России удельный вес пациентов, умирающих от злокачественных новообразований, тоже растет. В общей структуре заболеваемости без гендерной принадлежности рак легкого занимает третье место. В год фиксируется около 55 тыс. новых случаев. На первых местах — рак молочной железы и рак толстой кишки.

Если же учитывать гендерный признак, то у мужчин рак легкого занимает первое место, у женщин — шестое. А вот в структуре смертности действительно рак легкого на первом месте: 50% пациентов с таким диагнозом погибают в течение первого года. Это самая печальная цифра. В целом же от рака легкого в год умирает столько же пациентов, сколько суммарно от рака молочной, поджелудочной и предстательной желез и рака ободочной кишки.

— В чем причина столь высокой смертности от рака легкого?

— Существует большая проблема ранней диагностики. Обнаружить рак легкого сложнее, чем опухоли иных локализаций. К тому же данное заболевание долгое время может никак себя не проявлять: симптомы появляются только тогда, когда опухоль распространяется на соседние органы или появляются отдаленные метастазы. В итоге в России на первой и второй стадиях диагностируется 25–30% опухолей, а 70%, к сожалению, на третьей и четвертой, когда вероятность достижения хороших результатов лечения не так велика.

Другая проблема в том, что Россия остается курящей страной. А курение — ведущий фактор, предрасполагающий к развитию рака легкого. В начале прошлого века, когда курение не было столь распространено, рак легкого встречался казуистически редко. Врачи даже рассказывали друг другу о случаях рака легкого как об уникальных. А к концу прошлого века рак легкого стал одной из основных причин онкологической смертности.

— Отличается ли российская статистика от статистики в других странах?

— Статистика везде примерно одинаковая. Дело в том, что канцерогенез — развитие рака — у курящего человека занимает порядка 15 лет. В это время постепенно в клетках накапливаются мутации, что в итоге приводит к развитию рака легкого. С другой стороны, отказ от курения тоже не сразу приводит к снижению риска развития заболевания. Поэтому отдача от мер, которые были приняты в Российской Федерации в течение последних пяти лет, появится лет через десять. А через 15 мы увидим истинное снижение показателей заболеваемости раком легкого в российской популяции. В том, что это произойдет, мы не сомневаемся: за эти пять лет потребление табака в России снизилось где-то на 30%.

— Можно ли говорить о существовании географии онкологии? Есть ли какие-то популяционные особенности, связанные с развитием того или иного вида рака?

— Да, такое разделение безусловно существует. Есть районы, эндемичные для каких-то видов опухолей. Например, в азиатских странах и Японии развиты опухоли желудочно-кишечного тракта. Это частично связано с особенностями национального питания, с употреблением в пищу определенных острых приправ. Есть особенности, связанные с деторождением: в странах, где рождаемость более низкая, больше опухолей женской репродуктивной сферы.

Особая картина наблюдается в странах с большим количеством курильщиков. Неверно думать, что курение приводит только к раку легкого. Ядовитые вещества, вдыхаемые при курении, настолько активно вмешиваются в метаболизм организма, что вызывают поломки в самых разных системах и являются одной из значимых причин возникновения рака кишки, желудка и мочевого пузыря.

— Кто сегодня чаще болеет раком легкого?

— Мы как-то привыкли говорить, что это пациенты старшего возраста. Но оказалось, что сегодня 53% заболевших в России находятся в возрасте до 65 лет. То есть это люди трудоспособного возраста, а с увеличением возраста выхода на пенсию мы получаем очень значимую социальную проблему.

— Есть ли какое-то состояние, которое предшествует раку легкого и которое можно выявить с помощью скрининговых программ?

— Состояние, предшествующее раку легко,— это, как ни банально, курение. Вообще, существует два основных подтипа немелкоклеточного рака легкого: так называемый плоскоклеточный рак и аденокарцинома. В Советском Союзе, что интересно, превалировал плоскоклеточный рак, а в западных странах — аденокарцинома. Оказалось, подтип опухоли, который развивался у человека, определял тот вид табака, который он употреблял: советский табак вызывал плоскоклеточный рак, а западный — аденокарциному. Сегодня, когда мы почти отказались от нашего табака и перешли на западный, доля пациентов с аденокарциномой увеличивается. Если в советское время соотношение пациентов было, наверное, 70 на 30, то сегодня — 50 на 50. Так что эта теория не лишена смысла.

Вопрос со скринингом непростой. Все попытки найти хоть какие-то рабочие скрининговые программы пока оказались неудачными. Напомню, что под скринингом мы понимаем мероприятия, которые выявляют опухолевый процесс еще без симптомов болезни. Но от флюорографии в скрининге, например, давно отказались — именно потому, что она в данном вопросе оказалась неэффективна.

Эффективным же скринингом для рака легкого на сегодняшний день является только низкодозовая компьютерная томография. В течение последних десяти лет американцы провели крупное исследование и определили группу риска, которой такой скрининг необходим: это мужчины старше 55 лет с большим стажем курения. В этой группе благодаря скринингу добились снижения смертности от рака легкого на 20%. Но это очень дорогостоящее мероприятие, и даже условно богатая Европа сейчас проводит свое исследование по поиску новых методов скрининга.

— Если продолжать разговор об этих двух подтипах рака, какая опухоль считается более агрессивной?

— До последнего времени плоскоклеточный рак, который на 95% связан именно с курением, считался более агрессивным. И прогноз по его лечению был хуже, хотя сегодня эта ситуация несколько изменилась с внедрением инновационных лекарственных препаратов, о чем мы подробнее еще поговорим.

— Какие новые возможности для лечения рака легкого появились в последнее время? Насколько изменилась сегодня стандартная схема ведения таких больных: хирургические методы, лучевая терапия и химиотерапевтические возможности?

— Если обратиться к раку легкого в целом, то он подразделяется на две большие группы, которые имеют принципиально разные подходы к лечению: мелкоклеточный рак (около 15% случаев) и немелкоклеточный рак (внутри которого мы выделяем аденокарциному и плоскоклеточный рак).

Мелкоклеточный рак хорошо отвечает на химиотерапевтическое лечение и лучевую терапию, а хирургические методы применяются минимально.

При локализованных формах немелкоклеточного рака легкого основным видом лечения является хирургический метод. И результаты тут достаточно хорошие: при первой стадии показатель пятилетней выживаемости без прогрессирования составляет 75%. При второй стадии — 50%, при третьей стадии есть надежда получить хороший ответ от комбинированного лечения — до 15%. При четвертой стадии результаты во многом зависят от биологических особенностей опухоли и от того, насколько мы имеем возможность ими управлять.

— Как вы оцениваете перспективу лучевой терапии? Насколько важно развернутое в России строительство протонных центров?

— Сегодня у лучевой терапии появилась уникальная возможность для точного локального контроля, что означает уменьшение побочных эффектов. Все новые методики — и кибернож, и протонная терапия — во многом направлены как раз на это. Правда, для лечения рака легкого лучевая терапия используется достаточно ограниченно.

— Сегодня часто говорят, что химиотерапевтическое лечение в каком-то смысле достигло своего потолка.

— Это действительно так: с конца прошлого века ничего нового от химиотерапии мы не ожидаем. Те целевые показатели, которых можно было достичь, в ближайшее время уже не изменятся. Кроме того, у стандартной химиотерапии всегда были ярко выраженные побочные эффекты.

— Можно ли говорить о реальной персонализированной терапии рака легкого?

— Персонализация, а именно попытка определить, кому и какую терапию нужно предлагать, была той задачей, с которой мы вошли в новое тысячелетие. Если говорить о стандартной химиотерапии, то к концу прошлого века она демонстрировала неудовлетворительные результаты лечения. Например, в случае диссеминированного немелкоклеточного рака легкого мы могли надеяться на годичную выживаемость пациентов в 50% случаев. При этом частота объективного ответа на препараты составляла 25–30%, то есть у остальных пациентов данный метод лечения не приводил к должному результату.

Появление таргетной терапии стало реальной возможностью персонализировать лечение. Теперь ученым понятна мишень, на которую воздействуют лекарства. Таргетные препараты благодаря своей избирательности значительно снизили частоту лекарственно обусловленной токсичности и повысили терапевтическую эффективность лечения. Сегодня частота объективного ответа, когда опухоль уменьшается больше чем на 30%, достигает 70–80%. Это помогло заметно сместить медиану общей выживаемости пациентов: если на химиотерапии год переживали, как я говорил, лишь 50% пациентов, то сегодня на таргетной терапии продолжительность жизни больных увеличилась в четыре раза, и это не предел.

Можно сказать, что мы в целом вступили в эру молекулярно-направленного лечения.

— В последние годы в арсенале врачей появилось молекулярно-генетическое тестирование опухоли. Что дает этот анализ?

— Дело в том, что раньше мы не до конца разбирались в биологии опухоли и для нас пациенты клинически были как бы идентичны. Мы не могли предложить какие-то индивидуальные стратегии лечения. Благодаря молекулярно-генетическому тестированию теперь для нас каждый случай возникновения рака легкого уникален. Он несет свой набор биологических особенностей, и чем глубже мы понимаем суть этих изменений, тем больше у нас возможностей персонализировать лечение. Анализ выявляет специфические для опухоли поломки в геноме. Если поломка обнаружена, это означает, что у нас есть препарат, который воздействует на клетки, несущие именно эту мутацию.

— Молекулярно-генетическая диагностика — достаточно дорогостоящая процедура. Она показана абсолютно всем пациентам с раком легкого?

— Нет, она нужна пациентам именно с аденокарциномой. В этом виде опухоли оказались собраны все специфические мутации, к которым сегодня есть таргетные препараты. Это неслучайно, потому что, в отличие от плоскоклеточного рака, он связан не с курением, а с молекулярно-генетическими поломками — универсальным механизмом возникновения опухолевого процесса. В медицинской практике даже есть специальный термин «невинный рак легкого», то есть человек не курил, но ему не повезло.

Сегодня мы можем выявить четыре основные мутации (EGFR, ALK, ROS1 и BRAF), к которым у нас в арсенале есть молекулярно-направленные таргетные препараты. Стандартом является тестирование всех больных раком легкого с неплоскоклеточным подтипом заболевания. Но сегодня мы выявляем далеко не всех пациентов, которые нуждаются в молекулярно-генетическом тестировании. Так, если учитывать, что ежегодно у нас заболевают около 55 тыс. человек, по статистике порядка 5 тыс. должны быть носителями мутаций в опухоли, при которых показан прием таргетных препаратов. Мы же выявляем примерно 1,5 тыс. пациентов. Это означает, что остальные 3,5 тыс. человек получат лечение в виде стандартной химиотерапии и 50% из них, к сожалению, погибнут в течение первого года. Хотя при использовании современных препаратов они могли бы жить четыре года и дольше. Так что диагностику нужно развивать и делать ее более доступной.

— Входят ли подобные исследования в ОМС?

— К сожалению, нет. Вопрос включения молекулярно-генетического тестирования легкого в систему ОМС до конца не решен. Сегодня в организации диагностики нам помогает профессиональное медицинское сообщество, которое организует такое тестирование. Благодаря этому в России действительно есть возможность бесплатно проводить анализ по крайней мере на выявление четырех основных мутаций, о которых я говорил.

— Сколько таргетных препаратов для лечения рака легкого в арсенале у российских онкологов?

— Сегодня у нас есть 10–15 препаратов, которые иногда приходится менять. Дело в том, что постепенно опухоль учится ускользать от контроля. Тогда мы берем анализ повторно и смотрим, что изменилось в ее молекулярно-генетическом профиле. Как правило, мы находим новый вариант генетического нарушения, к которому у нас потенциально есть другой препарат.

То есть сегодня можно сказать, что метастатический рак легкого из смертельного заболевания превращается в хроническую болезнь, и это очень хорошо. Согласно последним данным клинических исследований, при определенных мутациях достигнута медиана выживаемости 89 месяцев, а сколько эти пациенты проживут еще — мы не знаем. Каждый год регистрируются новые препараты, новые схемы терапии, новые комбинации лекарств различных классов, так что таргетная терапия позволила совершенно по-другому взглянуть на возможности лечения.

— Пациент принимает эти препараты постоянно?

— Да, лекарство держит опухоль под контролем, не дает ей развиваться, но при этом она не уничтожена. В таком состоянии человек может прожить очень долго, и в этом основное достижение таргетной терапии. Но если препарат отменить, опухоль способна быстро прогрессировать. Нам приходится напоминать это пациентам, которые через пару лет расслабляются: им кажется, что уже все хорошо. Так происходит еще и потому, что таргетные препараты помимо всего прочего не токсичны, в 90% случаев выпускаются в удобной форме (таблетки, капсулы), поэтому у пациентов происходит быстрая социальная реабилитация, они возвращаются к активной работе, к семье, живут обычной жизнью.

— В нынешнем году Нобелевская премия по медицине и физиологии была присуждена за работы по иммунотерапии рака. Насколько они актуальны для лечения рака легкого?

— Иммунотерапия — новая тема для рака легкого. Первые сведения о пятилетней выживаемости среди пациентов появились только в 2017 году.

Современная иммунотерапия не убивает саму опухоль, она влияет на иммунные клетки, которые обеспечивают противоопухолевый эффект. Активная иммунная система может уничтожать опухолевые клетки с помощью различных механизмов. Однако опухоль способна избегать иммунного контроля и, более того, оказывать угнетающее действие на иммунную систему. Задача сегодняшней иммунотерапии — преодолеть это тормозящее (супрессивное) влияние и дать иммунной системе возможность реализовать свой потенциал. Как только это происходит, мы видим уникальные результаты: иногда большие опухоли в течение нескольких месяцев просто исчезают.

— Кому показана иммунотерапия?

— Как ни странно, в том числе курильщикам, больным плоскоклеточным раком легкого. Эта опухоль образуется в течение почти 15 лет благодаря огромному количеству накопленных мутаций, которые переходят одна в другую и образуют чужеродные для организма антигены. А это именно то, что нужно иммунной системе.

Но, что важно в иммунотерапии, помогает она далеко не всем. Эффект получают примерно 20–30% пациентов. Сегодня мы пока не можем четко выбрать группу, кому она показана. Это очень похоже на результативность химиотерапии, но все дело в длительности ответа. Если ответ на химиотерапию исчисляется пятью-шестью месяцами, то здесь речь идет о годах. Выделяются группы пациентов, которые будут жить три-пять, может быть, и десять лет. А какие-то группы даже потенциально выздоровеют.

Сегодня не все связанные с иммунотерапией вопросы решены, но полученные промежуточные результаты уже поражают воображение. Иммунотерапия прекрасно комбинируется как с химио-, так и с лучевой, а также таргетной терапией. И мы надеемся, что скоро эффект от таких препаратов будет отмечаться у 50% пациентов. Тогда мы скажем, что каждый второй может надеяться на длительную выживаемость, а возможно, и на выздоровление.

— Эти препараты появились в России два года назад, насколько они доступны сегодня?

— В рамках клинических исследований они появились раньше — пять-шесть лет назад, а зарегистрированы действительно были только в последние два года. Буквально сегодня на внутренней конференции онкологического центра я приводил промежуточные результаты работы нашего отделения: с 2016 по 2018 год с помощью иммунотерапии у нас пролечены 150 пациентов с раком легкого. Лечение проводилось в рамках клинических исследований и программ раннего доступа лекарственных препаратов. То есть лечение было бесплатным и не несло финансовой нагрузки для государства. А так пока эти лекарственные препараты остаются очень дорогостоящими. Правда, когда начиналась эра таргетной терапии, казалось, что она никогда не будет доступна. А сегодня многие препараты входят в России в список льготного обеспечения.

— Как обстоят дела с участием россиян в клинических исследованиях инновационных препаратов в онкологии?

— В этом отношении Россия очень отстает, хотя для онкологических пациентов участие в клинических исследованиях инновационных препаратов зачастую является единственным шансом получить нужное им лечение. Еще четыре года назад ту же самую иммунотерапию пациенты не могли получить нигде, кроме как во время клинического исследования, потому что препараты не были зарегистрированы и не присутствовали на фармацевтическом рынке. Именно благодаря участию в этих исследованиях пациенты до сих пор живы, мы видимся и общаемся.

— Сейчас медицинское сообщество активно обсуждает выполнение Национальной программы по борьбе с раком. Какие меры, на ваш взгляд, реально помогут снизить смертность от онкологических заболеваний?

— Можно сказать, что оборудование в стационарах стало однозначно лучше. Сегодня планируется выделить большие средства, которые нужно потратить в первую очередь на раннюю диагностику. Это даст улучшение по всем критическим показателям, по которым оценивается эффективность онкологической помощи. К таким показателям относятся: количество пациентов, выявленных на ранних стадиях, количество пациентов, переживших год после установления диагноза, количество пациентов, которые стоят на учете более пяти лет, наконец, количество выздоровевших. Есть еще такой показатель, как количество больных с установленным морфологическим диагнозом. У нас в стране он, к сожалению, не достигает 100% и с пациентами работают, не имея на руках результатов морфологического исследования. А если мы говорим о персонализированном лечении, то без доступа к морфологическому материалу оно просто невозможно. В этой программе, кстати, уже четко прописана необходимость молекулярно-генетического тестирования опухоли. И если такая мера будет реализована, это станет серьезным шагом вперед в успешной борьбе со злокачественными новообразованиями.

Константин Лактионов, заместитель директора по лечебной работе, и. о. заведующего отделения химиотерапии №1 научно-исследовательского института клинической онкологии им. ак. РАН и РАМН Н. Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России», д. м. н. В 1994 году окончил Московский медицинский стоматологический институт им. Н. А. Семашко по специальности «лечебное дело». Специалист в области клинических и прикладных исследований с использованием современных молекулярно-генетических, иммуноморфологических, биохимических методик, направленных на изучение биологических особенностей злокачественных новообразований, индивидуальных прогностических факторов, механизмов метастазирования. Инициатор создания компьютерной базы данных по тематике «Рак легкого» с возможностью ее использования в многофакторном анализе. Автор и соавтор более 70 печатных работ, активный участник отечественных и зарубежных съездов и конференций онкологов.

Беседовала Елена Кудрявцева