актив

Собранная отечественной компанией «ХимРар» коллекция малых молекул, используемых для производства новых лекарств, достигла 1,7 млн готовых веществ и стала самой большой открытой для использования коммерческой коллекцией в мире. Практически все известные фармацевтические компании были или являются клиентами «ХимРара». Во многих препаратах, выпущенных по всему миру за 20 лет, угадывается химраровская коллекция.

Коммерчески доступная

Большинство лекарств, которые мы видим в аптеке,— это, по сути, химическое соединение, активная молекула, которая определенным образом воздействует на наш организм, на биологическую мишень, вызывая ту или иную терапевтическую реакцию. Отыскать активную молекулу очень сложно — ищут ее на огромном химическом пространстве с помощью роботизированных процессов, которые называются высокопроизводительным скринингом (проверка веществ на первичную биологическую активность invitro). Для этого процесса и создаются коллекции малых молекул, используемых для открытия новых лекарств.

Самые большие коллекции веществ у компаний «большой фармы» (Big Pharma — так принято обозначать около полусотни мировых транснациональных инновационных фармацевтических корпораций, контролирующих мировой лекарственный рынок и присутствующих практически в каждой стране, городе и доме. На топ-10 приходится от трети до половины лекарственного рынка планеты. Из десяти ведущих мировых компаний, занятых научно-исследовательскими разработками в различных областях, половина — фармацевтические. В коллекции такой компании от 0,5 млн до 3 млн веществ — что-то сделали сами, что-то покупали. Но эти коллекции коммерчески малодоступны, так как предназначены для внутреннего использования.

И лишь несколько компаний располагают крупными открытыми для коммерческого использования коллекциями. Всего в мире сегодня для разработки лекарств на основе малых молекул (small molecules drug discovery) можно купить порядка 9–10 млн готовых веществ, которые потенциально могут стать новыми лекарствам. У группы компаний «ХимРар» самая большая коллекция, коммерчески доступная, включающая 1,7 млн готовых веществ. Коллекцию эту знают в мире абсолютно все, кто занимается разработкой инновационных лекарств.

Коллекция представляет большую научную ценность, и она не статична: главное ее преимущество в том, что она постоянно обновляется. Ученые «ХимРара» анализируют, что есть в мире, придумывают/синтезируют новую химию, которая потенциально может стать лекарством нового поколения, и приносят эти идеи на рынок. Так, только за последние девять лет в «ХимРаре» синтезировали более 700 тыс. новых молекул. Это очень много.

История коллекции началась в 1990-е, когда на мировом фармацевтическом рынке заработала технология высокопроизводительного скрининга: появились первые роботы, которые смогли тестировать вещества десятками, а потом и сотнями тысяч образцов в сутки. Необходимо было подпитывать эту технологию, и на разнообразную органическую химию резко вырос спрос. В России очень сильная химическая школа и много высококвалифицированных химиков, специализирующихся на малых молекулах, которым было что предложить в ответ на этот спрос.

Александр Иващенко, основатель группы компаний «ХимРар», ученый-химик, доктор наук, заслуженный изобретатель РСФСР, лауреат Государственной премии СССР, лауреат Премии Совета министров СССР, имея обширные научно-производственные связи по всему СССР и в мире, легко сориентировался в потребностях рынка. Сумел быстро собрать коллектив специалистов, в том числе работающих удаленно, и организовал комбинаторный синтез веществ для создания новых лекарств. Так стала формироваться коллекция.

Таково начало бизнес-истории группы «ХимРар». Потом открылись собственные лаборатории, и все последующие компетенции компания наращивала постепенно, по мере развития и освоения технологий в области разработки лекарств.

Алгоритм заказчика

Сейчас здесь трудится несколько сотен химиков, ежегодно пополняя складскую коллекцию на 30–50 тыс. веществ, еще примерно половина этого объема синтезируется эксклюзивно и отправляется заказчикам под их исследовательские программы. К сожалению, нет информации, стали ли какие-то из этих веществ лекарствами, но статистически вполне могли бы.

Заказчиками веществ выступают в основном компании, создающие инновационные препараты. Практически все известные крупные и не очень фармпредприятия мира были или являются клиентами «ХимРара». Обычно под свои задачи они заказывают ограниченные выборки, отобранные по физико-химическим критериям, определенной молекулярной массе, растворимости и т. д.— многим параметрам, которые могут быть рассчитаны в том числе с применением алгоритмов искусственного интеллекта.

Другой подход — когда молекулы подбираются под какую-то конкретную биологическую мишень. У «ХимРара» на различные биомишени более сотни специфических библиотек, которые постоянно обновляются с учетом всех современных мировых трендов в драгдискавери (разработке лекарств) или готовятся/синтезируются под конкретный запрос клиента. Если сделать исторический срез химической коллекции, она очень четко отражает самые современные тенденции в области разработки лекарственных препаратов, а также все тренды и запросы «большой фармы» на протяжении последних 20 с лишним лет.

Причем современные библиотеки гораздо более сложные и продвинутые с точки зрения химии, чем два десятка лет назад: они основаны на отличной аннотации и валидации веществ, конечно, абсолютно новой и уже на этом этапе патентоспособной химии.

Решение о синтезе тех или иных библиотек принимается не спонтанно, это длительная и очень кропотливая работа с базами данных, анализ активных структур, insilico-работа (компьютерное моделирование с применением искусственного интеллекта), анализ научных публикаций и патентов (здесь выясняется, насколько нова та или иная структура; если она уже описана кем-то, она никому не интересна), рассматривается и ряд других параметров. То есть вопрос дизайна новой химии — ключевой в работе, и качество химии, которая поставляется на рынок, из года в год объективно растет и отражает современные тренды в разработке лекарств.

Система фильтров

Коллекция эволюционировала от достаточно простых молекул с низким химическим разнообразием к drug like библиотекам, библиотекам значительно более сложных соединений, у которых потенциал стать лекарством намного выше, но и процесс синтеза более трудоемкий и сложный. Постепенно накапливая знания об активности химии в самых разных мишенях и терапевтических областях, библиотеки становились не просто химически разнообразными и уникальными — они оказались очень разнообразными с точки зрения возможной биологической активности представленных в них молекул.

По мере накопления данных отбор веществ стал происходить через фильтры, которые определяют, может такая молекула по своим физико-химическим свойствам превратиться в лекарство или нет. Сами фильтры и система отбора тоже совершенствовались из года в год.

Развитие технологий анализа Big Data дало возможность легче прогнозировать свойства веществ в отношении биомишеней и терапевтических областей. Появились сложные компьютерные модели, предсказывающие, насколько та или иная молекула будет хороша в процессе открытия лекарств. Теоретически синтезировать можно сотни миллионов веществ, но нужно отобрать самые перспективные. Такие системы и модели улучшаются непрерывно. Как следствие, по мере накопления данных растет сложность и уникальность структур.

Открытие новых биомишеней (например, 20 лет назад рак считался одной болезнью — сейчас это сотни разных видов болезней) весьма чувствительно меняет требования к новой химии. Кроме того, очень важна новизна химических веществ. Если посмотреть количество патентов, выпущенных в мире за 20 лет по малым молекулам, то очень многие мотивы легко угадываются в исторической части коллекции «ХимРара».

Ручная работа

В крупных компаниях, где хранятся миллионы веществ, работают автоматизированные склады, причем у каждой компании свой формат, начиная от пузырьков и тарелок для скрининга и заканчивая системами баркодирования, концентрацией растворов, объемами порошка или сухих пленок и т. д., а все заказчики хотят получить заказ быстро, подготовленным под их технологию, вследствие чего система отправки не может быть автоматизирована — она, наоборот, клиентоориентирована. И поэтому в логистическом отделе работает множество сотрудников, благодаря чему есть возможность делать абсолютно любые форматы под любые нужды и задачи заказчика, часто очень непростые.

Как только заказчик определяется с тем, какие вещества, в каком формате и как быстро хочет получить, начинается выполнение заказа. Для обслуживания склада веществ есть специальная автоматизированная программа на Oracle и пять десятков сотрудников, разделенных на несколько групп. Чтобы исключить возможность ошибки, разработана строгая система контроля, которым занимается отдельная группа людей, и их работа состоит в обеспечении правильного алгоритма выполнения заказа. Тут учитывается много входящих параметров, есть контроль в процессе и исходящий чек-лист, и если он не выполнен, то в принципе закрыть файл и отправить заказ невозможно. Все лого (и любое действие каждого сотрудника) записаны на компьютер под уникальным кодом заказа и заказчика. Это очень важно.

Каждое утро эти заказы упаковываются и отправляются по всему миру с курьерскими службами, такими как UPS, FedEx, DHL, TNT.

Цена заказа зависит от нескольких факторов. Например, чем больше заказчик выбирает веществ, тем меньше цена одного вещества, новая химия стоит дороже, вещество, сделанное на заказ, а не взятое со склада,— еще дороже (учитывается кастомизированный дизайн под конкретный запрос), дорого может стоить и какой-то сложный формат.

Модная химия

Разумеется, коллекция — это лишь стартовая точка в процессе открытия новых лекарств. Сегодня абсолютно все исследования в этой области начинаются со скрининга химических библиотек.

Например, ученые открыли, придумали уникальную биологию (биомишень), под которую надо найти активное вещество — они будут проверять ее на большом массиве: аннотированных веществ, фокусированных библиотеках, иногда на библиотеках уже известных лекарств

Такие библиотеки, кстати, тоже есть: туда просто собирают все молекулы, которые «уже были в человеке». Исследовать начинают, конечно, не лекарства, а действующие вещества, показавшие свою активность и безопасность в человеческом организме — они могут продемонстрировать активность на совершенно новых мишенях (в других показаниях).

Это очень популярное сейчас направление — поиск новых индикаций старых лекарств (drug reproposal), когда не нужно идти с самого-самого начала, скринировать вещества, искать хиты, долго их оптимизировать, понижая токсичность, повышая активность, а можно взять уже известное лекарство и найти ему новую сферу применения. Но все-таки для разработки лекарственных средств first-in-class (инновационных препаратов) под новые уникальные биомишени, как правило, используют новую химию — в этом ее ценность. И, несомненно, «ХимРар» в мировом масштабе играет в этом процессе значимую роль.

Потому что химия как наука не стоит на месте: она меняется по мере накопления данных о биологической активности молекул, поведении в организме животных и человека ранее синтезированных веществ (аннотации), кроме того, интенсивно развивается биология, открываются новые биомишени, появляется понимание тех или иных процессов в организме человека. Анализируя этот огромный массив информации, ученые разрабатывают новые реакции, придумывают структуры, а крупные компании во многом определяют, какую новую химию они хотят видеть для своих будущих проектов.

Коллекция «ХимРара», как одна из самых крупных в мире, аккумулировала в себе все знания и опыт за прошедшие 20 лет. И в конечном счете предлагает рынку не просто новую, еще не исследованную химию, а самую современную и даже, можно сказать, модную, актуальную химию, отражающую все сегодняшние научные тренды.

Владислав Дорофеев, при участии Елены Суриной