биология

Три года назад Центр наук о жизни Сколковского института науки и технологий (Сколтех) вместе с аффилированными компаниями «Филип Моррис Интернэшнл» (ФМИ) в России запустили ежегодную программу поддержки молодых ученых по системной биологии. В минувшем декабре первые пять стипендиатов закончили программу. Выпускники выступили с отчетами о проделанной работе на семинаре в Научно-исследовательском центре ФМИ в Невшателе (Швейцария). Корреспондент «Ъ-Науки» Алексей Алексеев взял интервью у создателей программы и первых ее выпускников.

Рожденная в деревне стартапов

«Программа появилась в очень "подходящее" время,— рассказывает член научного совета программы, директор Центра наук о жизни Сколтеха, профессор Университета Ратгерса Константин Северинов.— Как раз в 2015 году была закрыта программа поддержки молодых биологов фонда "Династия", в которой я был членом экспертного совета. Это произошло после того, как фонд был признан иностранным агентом. И в этот тяжелый и сложный момент на помощь вдруг пришел большой бизнес.

На одной из конференций Startup Village в "Сколково" побывал Дмитрий Улупов, управляющий по научно-исследовательским вопросам ФМИ. Потом мы с ним встретились дополнительно, обсудили возможность создания совместной программы и ударили по рукам».

Почему ФМИ решила поддержать именно молодых системных биологов из России? На этот вопрос отвечает Мануэль Пайч, старшее должностное лицо по научно-исследовательской работе ФМИ:

«Поддержка высшего образования — один из ключевых принципов корпоративной социальной ответственности нашей компании по всему миру и, в частности, в России. Не секрет, что российские научные программы входят в число сильнейших в мире, в России действуют сотни исследовательских организаций, российские ученые ежегодно выпускают множество научных публикаций. Мы рады предоставить российским ученым возможность продолжать заниматься наукой на самом высоком уровне. Мы выбрали Сколтех в качестве партнера благодаря их готовности к партнерству и сходству наших подходов.

Системная биология — относительно новый подход к биомедицине. В нем соединяются методы биохимических исследований, молекулярная биология и вычислительные алгоритмы, необходимые для обработки крупных массивов данных. Она ориентирована на изучение биологических систем в целом.

Фокусируясь в первую очередь на оценку риска нашей линейки продуктов с потенциально пониженным риском, мы в ФМИ разработали системную токсикологию, используя подход, взятый из системной биологии, чтобы понимать, как токсичные вещества взаимодействуют с биологическими механизмами в организме человека и как они вызывают заболевания. В Швейцарии мы создали программу постдокторантуры в исследовательском центре ФМИ, в которую входит также системная токсикология».

Как отбирают стипендиатов

«Мы отбираем проекты, основываясь исключительно на их ценности для науки, а не на потенциальной выгоде для ФМИ,— говорит Мануэль Пайч.— Мы хотим дать молодым ученым возможность взглянуть свежим взглядом на биологическую науку и предложить новые идеи того, как функционируют биологические системы. Наша цель — поддержать развитие новых технологий и подходов, необходимых для развития системной биологии, а также способствовать росту мирового сообщества экспертов в сфере системной биологии, чтобы данный новый подход оказал положительное влияние как на здоровье человека, так и на окружающую среду».

«Когда мы впервые объявили о программе, на конкурс поступило очень много заявок,— рассказывает Константин Северинов.— В последующие годы количество заявок упало и более или менее стабилизировалось, но качество заявок повысилось.

С нашей точки зрения, эта программа должна быть способом поддержки людей, которые уже показали, что они на что-то способны, продемонстрировали определенный уровень продуктивности, который отслеживается по статьям в иностранных научных журналах. Поэтому с самого начала мы установили определенный барьер, минимальный уровень требований к кандидатам, в частности, определенное количество статей в рейтинговых международных научных журналах, которое необходимо иметь, чтобы стать стипендиатом программы.

Поданные проекты проходят три ступени отбора. Есть координаторы, которые организуют экспертизу. Есть три члена совета программы: Мануэль Пайч, Далия Коэн (старшее должностное лицо и руководитель исследовательского центра Beryllium и я. На основе отобранных экспертами проектов каждый из нас составляет свой список кандидатов. Мы перезваниваемся, обсуждаем списки, а потом принимаем окончательное решение, кто получит стипендию».

Первые победители

Корреспондент «Ъ-Науки» попросил первых выпускников программы вкратце рассказать о своих исследованиях, проведенных благодаря программе помощи молодым системным биологам.

Михаил Погорелый. Кандидат биологических наук, научный сотрудник Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН, а также РНИМУ им. Пирогова. Тема исследования: «Высокопроизводительное секвенирование репертуаров TCR монозиготных близнецов при вакцинации от желтой лихорадки».

«У каждого человека есть адаптивная иммунная система. Центральное место в ней занимают T-лимфоциты. Они распознают патоген с помощью рецептора, который сами собирают как конструктор на уровне ДНК, то есть последовательность рецептора не закодирована в геноме исходно. С помощью платформ высокопроизводительного секвенирования мы из небольшого образца крови можем "прочесть" репертуар этих рецепторов. В итоге получается картина адаптированного иммунитета человека — какие в нем есть виды Т-лимфоцитов, каждый вид распознает что-то свое. После вакцинации мы через определенные промежутки времени брали у испытуемых кровь для анализа репертуара Т-клеточных рецепторов, чтобы увидеть, как размножаются Т-лимфоциты, распознающие вакцину. Интересно было сравнить ответ у идентичных близнецов. Выяснилось, что каждый человек отвечает на вакцинацию своим практически уникальным набором Т-клеточных рецепторов: совпадений мало даже у однояйцевых близнецов, у которых одинаковая генетика. Возможно, в будущем подобный подход можно будет использовать для диагностики. В будущем накопится большая база рецепторов, реагирующих на определенные заболевания, к примеру, будет известно, что эти рецепторы распознают грипп, эти — желтую лихорадку и так далее. Взяв у человека небольшой образец крови и прочитав репертуар Т-клеточных рецепторов, можно будет понять, чем он уже болел, чем болеет сейчас, а чем не заболеет, потому что у него сильный иммунитет против данной инфекции».

Анастасия Иванова. Кандидат биологических наук, научный сотрудник Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН. Тема исследования: «Поиск и анализ генетических мишеней гена Ag1, утраченного в процессе эволюции у высших позвоночных и регулирующего развитие мозга и регенерацию придатков тела у низших, методом транскриптомного секвенирования».

«У амфибий и рыб есть гены, которые отвечают за регенерацию. У человека, у млекопитающих этих генов нет, и регенерации у них тоже нет. Было интересно исследовать, какие генные каскады исчезли в процессе эволюции, связано ли исчезновение способности к регенерации с исчезновением этих генов. Мы также заметили, что эти гены участвуют в формировании переднего мозга у амфибий и у рыб, а передний мозг у человека — это кора больших полушарий, то, чем человек думает. У человека область мозга сильно разрослась, а данный ген в этой области исчез. У рыб и амфибий ген не дает этой зоне разрастаться, а у млекопитающих она разрослась, они стали умные, но потеряли регенерацию. Мы хотели изучить каскады, которые участвуют и в регенерации, и в развитии переднего мозга, и как это может быть связано с исчезновением определенных сигналингов. Работая над проектом, мы подтвердили первоначальную гипотезу. Сейчас мы подтверждаем ее альтернативными методами (анализ трансгенных линий, CRISPR, нокдауны гена и так далее). После подтверждения результатов полученные данные будут использованы в публикации по итогам исследования».

Сергей Рязанский. Кандидат биологических наук, научный сотрудник Института молекулярной генетики РАН. Тема исследования: «Биологическая роль полиморфизма экспрессии коротких РНК у Drosophila».

«В проекте, поддержанном программой, мы изучали причины и биологическую роль межпопуляционных различий в представленности двух типов регуляторных коротких некодирующих РНК у плодовой мушки дрозофила. Мы предположили, что эти различия могут влиять на устойчивость популяций к стрессовым условиям и вредным последствиям распространения транспозонов в геномах. Для проверки предположения мы сравнили особенности коротких РНК в нескольких лабораторных линиях дрозофилы с помощью экспериментальных методов, а также методов системной биологии и биоинформатики. Нам удалось показать правильность наших предположений, и эти результаты были опубликованы в хороших международных научных журналах. В ходе выполнения проекта появились новые идеи, которые сейчас тоже проверяются».

Илья Воронцов. Аспирант Института общей генетики имени Н. И. Вавилова РАН. Работает над диссертацией по теме «Влияние полиморфизмов в регуляторных участках ДНК на аффинность связывания регуляторных белков». Тема исследования: «Приоритизация некодируемых вариантов по потенциалу транскрипционной регуляции».

«Целью нашего исследования было лучше понять механизмы возникновения болезней, от диабета до рака, связанных с неправильной регуляцией генов.

У нас исключительно "сухая" лаборатория, ничего, кроме компьютеров, в ней нет. Мы работаем с данными от коллег, с которыми сотрудничаем, данными из открытых баз, иногда из закрытых (например, TCGA Data Portal).

Задача, поставленная в проекте, пока, увы, не решена, хотя за это время и мы, и другие исследователи в мире лучше поняли, какие могут быть решения у отдельных этапов этой работы. Мы стали лучше понимать, как устроена работа регуляторных участков в различных тканях организма. Получилось обнаружить действие отрицательного отбора в опухолевых клетках — мы выяснили, в какие из регуляторных участков генома мутации стремятся не попадать. Я надеюсь на серьезные подвижки в течение ближайшего десятилетия».

Екатерина Храмеева. Кандидат биологических наук, научный сотрудник Сколтеха, младший научный сотрудник учебно-научного центра «Биоинформатика» Института проблем передачи информации им. А. А. Харкевича РАН. Тема исследования: «Молекулярные подписи нормального и аберрантного развития, старения и продолжительности жизни в мозге человека».

«Наша лаборатория занимается липидомикой. У меня изначально было три направления. Первое — разобраться, какие липиды связаны со старением, с максимальной продолжительностью жизни. Не конкретного млекопитающего, а вида. Мы смогли показать, что определенные липиды являются предикторами продолжительности жизни вида. Второе направление — нормальное и абберантное развитие. Мы измеряли концентрацию метаболитов в префронтальной коре головного мозга у здоровых людей и у больных аутизмом. Было найдено 202 метаболита, уровень концентрации которых отличался у аутистов и у контрольной группы. Также было изучено изменение в динамике экспрессии генов в мозге аутистов. А третье направление — эволюция липидов в тканях млекопитающих. Был проведен биоинформатический анализ жирового состава в шести тканях 32 видов млекопитающих, включая человека. Удалось обнаружить множество видоспецифичных изменений липидного состава. Больше всего их оказалось у человека, в основном они локализованы в мозге».

Все стипендиаты отмечали, что полученные по программе средства очень помогли им в научной работе. Михаил Погорелый: «Благодаря программе появилась возможность поездить по конференциям, познакомиться с людьми, которые чем-то близким занимаются, купить более мощные компьютеры, чтобы обсчитывать результаты, ни от кого не завися».

Анастасия Иванова: «Средства, полученные по программе, были потрачены на реактивы, на проведение биоинформатического анализа, на обучение в школе при лаборатории Колд-Спринг-Харбор в штате Нью-Йорк». Сергей Рязанский: «Закупки реактивов, публикации, поездки, конечно».

Итоги

Прошло три года с момента запуска программы. Первые стипендиаты, закончившие программу, приехали на отчетный семинар в Невшатель, в научно-исследовательский центр ФМИ, известный как The Cube («Куб»). С 2008 года компания вложила более $4,5 млрд в разработку, научную оценку и развитие производственных мощностей для создания своих инновационных продуктов. В центре трудятся более 400 ученых мирового класса, инженеров и технических специалистов, в том числе из России. На семинаре также прозвучали доклады сотрудников центра по системной токсикологии, а по окончании семинара для российских ученых провели экскурсию по центру.

«Лаборатория в Невшателе произвела очень хорошее впечатление,— говорит Екатерина Храмеева.— Все оборудование современное, используются последние модели секвенаторов, в том числе модный MinION размером с флешку — нам рассказывали, что его вполне успешно используют для сборки геномов. Еще запомнилась "курительная машина" — барабан, в котором по очереди поджигают сигареты и изучают влияние дыма на живые культуры клеток».

«The Cube произвел большое впечатление,— говорит Михаил Погорелый.— Отличный вид на озеро из переговорной, приятно устроено пространство внутри. Сами лаборатории тоже удивили, это похоже на очень хорошо организованную современную фабрику по постановке биологических экспериментов: много роботов, а многие стандартные приборы в нескольких экземплярах, чтобы справиться с большим потоком образцов».

Создатели программы очень довольны первыми результатами. Вот что говорит Мануэль Пайч: «Наши стипендиаты великолепны, сданные ими проекты имеют реальную ценность. За последние три года они опубликовали более 15 статей в высокорейтинговых научных журналах, посетили множество конференций, принимали участие в конкурсах по биоинформатике, даже создали программное обеспечение для анализа последовательности нуклеотидов. Я искренне надеюсь, что наша программа помогла им достичь поставленных целей и внесла свой вклад в дальнейшее развитие их научной карьеры».

Долго ли продлится программа? Отвечает Константин Северинов: «Это решать ФМИ. Но хорошая новость в том, что, по-видимому, им нравится. Для конкурса 2019 года мы договорились с ФМИ о расширении масштабов программы, о включении в нее не только системной биологии, но и клеточной и молекулярной биологии. Это позволит нам поддержать более широкий круг специалистов».