Наследственная предрасположенность к полноте никогда ни у кого не вызывала сомнений. Во все времена жениху достаточно было взглянуть на будущую тещу, чтобы увидеть, какой станет со временем его стройная невеста. Невесте, кстати, тоже достаточно было посмотреть на будущего свекра для аналогичного вывода, хотя понятно, что молодые гнали от себя эти мысли, мол, у них такого быть не может.

Как показали исследования генетической предрасположенности к ожирению, вопрос о том, может это быть или нет, намного сложнее, чем кажется. Регуляция липидного обмена представляет собой сложную многоуровневую систему с большим количеством обратных связей и своеобразных энергетических сенсоров.

Регуляция аппетита

Большое влияние на пищевое поведение оказывает белковый продукт гена FTO (fat mass and obesity-associated protein), экспрессия которого характерна для всех тканей и зависит от поступления макронутриентов, то есть белков, жиров и углеводов. Считается, что связь полиморфизма гена FTO с предрасположенностью к ожирению в первую очередь обусловлена его влиянием на активность центров голода и насыщения в гипоталамусе. Схожую функцию выполняет ген рецептора к лептину LEPR и ген меланокортинового рецептора MC4R. Оба рецептора связаны с подавлением аппетита, и снижение их функции приводит к увеличению активности центра голода.

Регуляция отложения жира

Следующим важным звеном регуляции липидного обмена является степень всасывания липидов из пищи. На этом уровне также хорошо прослеживается генетическая детерминированность. При приеме равного количества одной и той же пищи разные люди усваивают неодинаковое количество нутриентов. Среди причин данного явления не последнюю роль играет полиморфизм гена FABP2 (Fatty acid-binding protein 2), отвечающего за связывание и перенос жирных кислот в клетках кишечника. Логично, что люди с более активной формой белкового продукта FABP2 склонны к более эффективной аккумуляции липидов и ожирению.

Регуляция расщепления жира

Наследственность также определяет степень утилизации жирных кислот в ответ на физическую активность. Любая динамическая нагрузка или сильные эмоции приводят к выбросу катехоламинов (адреналин и норадреналин). Их взаимодействие с экспрессирующимися в адипоцитах β-адренорецепторами 2-го (ген ADRB2) и 3-го (ген ADRB3) типов определяет интенсивность липолиза (расщепления жиров). Этот эффект используется в спорте при применении в качестве допинга β-адреномиметика Кленбутерола. Адипоциты людей с определенными полиморфными вариантами генов ADRB2 и ADRB3 склонны более экономно сжигать жирные кислоты при физической нагрузке и активнее аккумулируют жировые запасы.

Регуляция активности гормонов

Кроме адренорецепторов, в жировой ткани содержится большое количество регуляторов роста и деления адипоцитов (клетки, из которых в основном состоит жировая ткань; отличается способностью накапливать жир). Среди них важнейшую роль играет PPARG2 (peroxisome proliferator-activated receptor gamma-2). Определенные мутации этого гена также показали высокую ассоциацию с метаболическими нарушениями и склонностью к ожирению.

Экспрессия PPARG2 увеличивается в ответ на поступление липидов и приводит к увеличению их утилизации. Этот эффект достигается активацией липолитических ферментов и секрецией некоторых гормонов жировой ткани, среди которых важную роль играют лептин (агонист упомянутого LEPR) и адипонектин (гормон, синтезируется адипоцитами, участвует в регуляции глюкозы и расщеплении жирных кислот).

Важным свойством адипонектина является способность снижать воспаление адипоцитов — один из главных факторов, ведущих к ожирению. Неудивительно, что физиологическая активность адипонектина также определяется генетикой: полиморфизм гена ADIPOR2, кодирующего один из рецепторов адипонектина, влияет на метаболизм и склонность к избыточной массе тела.

Эффект голландской голодной зимы

В последнее время активно развивается не только генетика, но и эпигенетика ожирения. Эпигенетические (не связанные с нуклеотидной последовательностью) модификации «настраивают» степень экспрессии генов и определяют различия между клетками с идентичным геномом. Оказалось, что качественный и количественный состав нутриентов, особенно в период эмбрионального развития, влияет на активность генов, связанных с метаболизмом.

Этот феномен получил название метаболического импринтинга, и его наглядным примером была зафиксированная учеными предрасположенность к ожирению у лиц, матери которых находились на ранних сроках беременности в период так называемой голландской голодной зимы. В конце 1944 года нацисты спровоцировали массовый голод в стране в ответ на забастовки голландцев, в результате которого от голода умерли 10 тыс. человек.

Конечный результат

На приведенной схеме (рис. 1) указана только малая часть генов, связанных с риском метаболических нарушений. В настоящее время найдено гораздо больше генов, полиморфизм которых вносит вклад в предрасположенность к ожирению — TMEM18, GNPDA2, INSIG2, NEGR1, 1q25, BDNF, KCTD15, GAD2, Taq1A1 и др. Вероятно, их список будет пополняться и дальше.

Генетико-эпидемиологические исследования продолжают выявлять новые ассоциации и описывать межгенные взаимодействия при ожирении. Конечной целью генетики в этой области должна стать персонализация диеты для каждого индивида с учетом особенностей его наследственности. А проще говоря, каждый предрасположенный к полноте человек должен иметь индивидуальную программу контроля веса.

Владислав Солдатов, ассистент кафедры фармакологии и клинической фармакологии Белгородского государственного национального исследовательского университета