Институт биологии гена РАН изучает факторы транскрипции

Наследственная информация любого организма, как известно, хранится в молекуле ДНК. У человека последовательность из четырех букв (оснований ДНК) общей длиной около 3 млрд — геном — несет полную информацию об организме. На основе этой информации он развивается и умеет приспосабливаться к изменяющимся условиям окружающей среды.

Казалось бы, если мы получим доступ к информации, хранящейся в геноме, то сможем узнать все о нашей биологической природе. Неудивительно, что генетики сфокусировали значительные усилия на задаче прочтения ДНК. Благодаря революции в технологиях работы с ДНК конца XX века и созданию новых технологий чтения ДНК в начале XXI века исследователи наконец получили доступ к наследственной информации: в настоящее время любой человек за относительно небольшую сумму может прочитать свою ДНК. Что же он узнает о себе? К сожалению, очень немногое. Проблема в том, что из всего массива генетического текста мы точно понимаем смысл только той части, которая кодирует белки (кодирующей части генов). А она составляет в геноме только несколько процентов.

Исследования последних 10–15 лет указывают на то, что значительная доля генома с пока неизвестной функцией, скорее всего, нужна для регуляции работы той самой небольшой доли генов. Таким образом, на десятки тысяч генов человека приходятся сотни тысяч (или, по другим оценкам, миллионы) «управленцев», которые указывают, где и когда нужно работать каждому отдельному гену. Это очень важное явление, которое называется дифференциальной экспрессией (активностью) генов. Дело в том, что все клетки организма содержат одинаковый — совершенно полный — набор генетической информации. Однако клетки очень сильно отличаются, и причина этого в том, что в разных клетках работают разные наборы генов с разной интенсивностью, что в результате и определяет, как устроена клетка и какие функции она выполняет.

Для того чтобы читать информацию, регулирующую работу генов, в клетке имеется большой молекулярный аппарат транскрипции. Транскрипция — первый этап реализации наследственной информации: она переписывается с ДНК на небольшие копии — мРНК. Именно этот этап является ключевым с точки зрения регуляции активности (экспрессии) генов. Специфичные факторы транскрипции способны узнавать регуляторные элементы генома, связываться с ними и затем передавать посредством взаимодействия с другими белками сигнал на нужный ген.

Аппарат транскрипции — это одна из наиболее сложных молекулярных систем клетки: у человека имеется несколько тысяч таких факторов. Их слаженная работа обеспечивает работу всего генома. Факторы стоят на разных уровнях иерархии и выполняют очень разные молекулярные функции. Имеются факторы, которые специфически узнают определенную последовательность букв в ДНК. Другие факторы упаковывают или размечают молекулу ДНК и могут, например, переводить ее в нерабочее, «архивное», состояние. Существуют промежуточные факторы-посредники и т. д. Факторы транскрипции не работают поодиночке, а согласуют работу друг с другом: обычно для запуска одного гена требуется совместное присутствие нескольких десятков (до сотни) факторов.

Итак, над генами стоит большой, сложно устроенный руководящий орган. С одной стороны, он умеет читать ДНК клетки, с другой — аппарат транскрипции реагирует на сигналы, поступающие в клетку извне. В ответ на поступающие сигналы (например, гормональные) клетка должна реагировать изменением экспрессии определенных генов, а реализуется эта реакция клетки через аппарат транскрипции. Интересно, например, что самый большой аппарат транскрипции — у клеток на ранних стадиях развития организма, когда они еще только выбирают, в какой тип клеток они разовьются. А у клеток, уже достигших зрелости, таких как нейрон или клетка мышцы, обычно происходит «сокращение штатов»: остаются только те, которые обслуживают специфические для этих клеток гены.

Таким образом, значительная часть наследственной информации распознается факторами транскрипции. В последнее время активно изучаются схожие с ними архитектурные факторы, распознающие определенные последовательности в ДНК и формирующие ее пространственную структуру. Вероятно, существуют и другие классы белков, умеющих прочитывать регуляторную информацию генома, которая пока непонятна нам. Важная фундаментальная научная задача — понять, как работает весь этот аппарат.

Это важно также и с практической точки зрения. Прежде всего, нужно вспомнить, что множество болезней вызвано именно тем, что нарушается контроль за работой генов. Это может быть связано с тем, что факторы транскрипции не справляются с работой: они могут быть поломаны, их может быть недостаточно или, наоборот, слишком много. Яркий пример — раковая опухоль: в некоторых клетках происходит бесконтрольная активация генов, нужных для роста и размножения клеток, в результате начинается «бунт» этих клеток против своего организма. Виновные в таком сценарии чаще всего оказываются именно факторы транскрипции, причем имена многих участников уже известны ученым. Другой пример — из современной области стволовых клеток. Если мы будем знать, какие именно факторы транскрипции работают в той или иной ткани, то сможем вырастить в пробирке ткань заданного типа.

В настоящее время изучение регуляции активности одного-единственного гена и факторов, которые его контролируют,— это большая научная задача. Наверное, нет еще такого гена, про регуляцию которого мы бы знали все. У исследователей, занимающихся механизмами регуляции экспрессии генов, еще много нерешенных задач. В Институте биологии гена РАН в Москве также ведутся исследования в этой области. Мы изучаем факторы транскрипции, которые выполняют разнообразные функции. Например, был найден фактор, который способен объединять две активности: он готовит матрицу ДНК к транскрипции, высвобождая ее из «архивированного» состояния, и одновременно собирает другие белки, которые запускают саму транскрипцию. Так осуществляется эффективный запуск работы генов, которые находятся под контролем этого фактора. Мы показали, что такой сценарий реализуется при действии внешних сигналов (например, некоторых гормонов): изученный фактор привлекается на нужные гены-мишени и запускает их работу.

Эти результаты были получены на мушке дрозофиле. Оказалось, что у других организмов, в том числе у позвоночных, есть схожие с ним белки. У мыши такой фактор присутствует в стволовых клетках мозга и важен для того, чтобы они не потеряли этот статус. Таким образом, изучение даже одного фактора транскрипции проводилось в целой серии работ и открыло новые механизмы регуляции активности клеток на уровне молекул и целых клеток. Работы активно продолжаются и, несомненно, мы узнаем еще много нового о том, как функционирует геном.

Работа отдельного гена контролируется несколькими десятками регуляторных элементов, которые могут быть расположены далеко от самого гена по последовательности генетического текста. С каждым элементом и с самим геном связывается целый набор различных факторов транскрипции, которые взаимодействуют друг с другом и с геном и таким образом регулируют его работу.

Юлий Шидловский, Институт биологии гена РАН