Раковая гидра
Почему опухоли мозга после терапии становятся еще более агрессивными
Лернейская гидра — мифологическое чудовище, которое было невозможно убить, потому что на месте одной отрубленной головы тут же вырастали две или три новых. Сходным образом опухоли головного мозга возобновляют и ускоряют свой рост после терапии. Причины и методы борьбы с вторичным ростом глиобластомы исследованы российскими учеными.
Фото: Reuters
Трудно ли убить раковую клетку? Нет, это сделать очень просто, немногим сложнее, чем избавиться от бактерий, вызывающих обычную ангину. Тогда почему же для многих видов рака и в особенности для опухоли головного мозга — глиобластомы — до сих пор не существует эффективных лекарств? Дело в том, что после первого успешного применения терапии выжившие раковые клетки часто видоизменяются и становятся невосприимчивыми к дальнейшему лечению.
Причина этого, как ни странно, кроется в совершенном устройстве человеческого организма. В ходе миллионов лет эволюции возникло множество молекулярных механизмов, позволяющих клеткам адаптироваться к изменению окружающих условий и при необходимости восстановить поврежденную ткань или орган. В обычной ситуации все эти механизмы очень полезны и способствуют выживаемости нашего организма, но раковые клетки умело используют их для своих целей, чтобы приобрести устойчивость к терапии и быстро восстановить опухоль после лечения. Однако как именно это происходит и, что еще более важно, как можно предотвратить вызванную терапией трансформацию раковых клеток, до недавнего времени оставалось загадкой.
Благодаря современным технологиям высокого разрешения и крупномасштабного анализа стало возможным идентифицировать десятки тысяч молекул РНК (транскриптомика) и белков (протеомика), присутствующих в образце. Причем в некоторых случаях в качестве образца могут служить даже единичные клетки. Еще 15 лет назад большинство экспериментальных результатов можно было обработать без применения компьютера, но сейчас современные приборы за сутки работы производят терабайты данных. Поэтому ученым необходимо использовать биоинформатические алгоритмы, которые позволяют интегрировать большие массивы информации, полученные с разных «омиксных» платформ, и строить карты взаимодействий белков, на основании которых исследователи могут понять, какие процессы активируются и как они регулируются в данный момент времени. Все это дает ученым возможность выдвигать новые интересные гипотезы.
Использовав комбинацию новейших методов для исследования биологических образцов, полученных от пациентов с раком яичников и глиобластомой, российские ученые неожиданно обнаружили, что в межклеточном пространстве опухолей присутствуют внутриклеточные белки, регулирующие процесс под названием сплайсинг РНК. Этот процесс является одним из основных этапов передачи закодированной в геноме информации о последовательности белков, которые должны быть синтезированы клеткой. Даже небольшие изменения в сплайсинге РНК приводят к тому, что репертуар белков в клетке быстро меняется. Однако почему белки, которые выполняют свои функции исключительно внутри клеток, были обнаружены в межклеточном пространстве и только после курсов химио- или радиотерапии?
Исследования показали, что каждая раковая клетка, погибающая под действием терапии, выбрасывает из себя сотни тысяч микроскопических мембранных пузырьков (внеклеточных везикул), внутри которых находятся белки—регуляторы сплайсинга. Эти везикулы переносят свое содержимое к еще не поврежденным терапией опухолевым клеткам. Оказавшись в другой клетке, белки—регуляторы сплайсинга из везикул особым образом изменяют тип сплайсинга РНК, позволяя опухолевой клетке заранее подготовиться к последующему действию противоопухолевых препаратов и приобрести более агрессивные свойства. Таким образом, смерть одних раковых клеток под действием терапии приводит к тому, что оставшиеся клетки начинают лучше сопротивляться лечению и еще быстрее делиться.
Предположенная модель участия сплайсосомных белков в межклеточной коммуникации Обозначены опухолевые клетки с различными свойствами а также мишени
Предположенная модель участия сплайсосомных белков в межклеточной коммуникации Обозначены опухолевые клетки с различными свойствами а также мишени
Знание об описанном выше механизме дало ученым уникальную возможность приступить к созданию нового класса соединений, обладающих противоопухолевой активностью. Были получены три молекулы, способные так или иначе препятствовать возникновению более агрессивных популяций опухолевых клеток после терапии. Для того чтобы испытать эти соединения, были использованы разнообразные модельные системы. Так, например, опухоли, удаленные у пациентов, выращивались в пробирке, после чего к ним добавляли новые препараты и исследовали их эффективность.
Безусловно, до реального применения полученных соединений в медицинской практике предстоит пройти еще очень долгий путь, который может и не увенчаться успехом. Однако любые новые знания о причинах, лежащих в основе прогрессии онкологических заболеваний, так или иначе приближают нас к моменту, когда неизлечимые ранее болезни удастся эффективно побеждать даже на поздних стадиях развития опухоли.