Проблемы финансирования инновационной терапии в РФ

В 2022 году на российский фармацевтический рынок может выйти принципиально новый препарат для лечения пациентов с B-клеточными опухолями крови. “Ъ” разбирался, в чем уникальность инновационной клеточной терапии и как технология CAR-T может стать доступной для российских пациентов.

На российский рынок в следующем году может быть выведен инновационный препарат, механизм действия которого основан на клеточной терапии CAR-T. По данным международных клинических исследований, он может существенно улучшить прогноз выживаемости пациентов с В-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), от которого в основном страдают дети.

Новая технология

Клеточная терапия CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell, или T-клетки с химерным антигенным рецептором) — это комплекс терапевтических подходов, основанных на трансплантации в больной организм его собственных клеток. Разработка данной технологии началась еще в 1980-х годах сначала в Израиле, а потом в США. В ее основе — принципы работы иммунной системы организма. Дело в том, что иммунная система любого человека распознает чужеродные вещества в организме, обнаруживая на поверхности этих клеток белки, называемые антигенами. Иммунные клетки, называемые Т-клетками, имеют свои собственные белки, называемые рецепторами, которые прикрепляются к чужеродным антигенам и помогают другим частям иммунной системы уничтожать их. Раковые клетки также имеют антигены, но, если у иммунных клеток заболевшего нет нужных рецепторов, они не могут прикрепиться к антигенам и помочь их уничтожить. Чтобы помочь таким пациентам и была разработана технология клеточной терапии CAR-T, принцип действия которой основан на стимулировании способности иммунной системы распознавать и бороться с онкологическими заболеваниями благодаря перепрограммированию собственных Т-лимфоцитов организма.

Процесс лечения с помощью CAR-T включает в себя несколько этапов и начинается со взятия у пациента необходимого объема Т-клеток крови. Далее Т-клетки пациента отправляют в лабораторию, где их модифицируют чтобы включить химерные антигенные рецепторы (CAR). Затем повторно сконструированные CAR-Т клетки размножают в лаборатории, пока они не достигнут нужного количества, необходимого для борьбы с раковыми клетками. Далее их замораживают и доставляют в то медицинское учреждение, где находится пациент, и вводят ему. После попадания в кровь пациента CAR-T клетки атакуют B-клетки и начинают уничтожение раковых антигенов. Перед инфузией СAR-T клеток пациентам проводится специальное лечение (в том числе химиотерапия), направленное на достижение максимального эффекта клеточной терапии.

Самое частое онкологическое заболевание детей

ОЛЛ составляет около 25% от всех злокачественных опухолей у больных в возрасте до 18 лет и является самым частым онкологическим диагнозом детского возраста. Причем пик заболевания приходится на дошкольников — детей от 2 до 5 лет. Это злокачественное заболевание крови и костного мозга, при котором нарушается их созревание и происходит неконтролируемое деление незрелых лейкоцитов (белых кровяных телец).

По оценкам экспертов, ежегодно в нашей стране регистрируется порядка 1 тыс. первичных случаев B-клеточного острого лимфобластного лейкоза у детей. Около 80% пациентов отвечают на проведение стандартной схемы терапии, однако у 20% детей с В-ОЛЛ развиваются резистентность к терапии или рецидивы после изначально полученного полного ответа. В таких случаях спасением могут стать клеточные технологии CAR-T.

«В России, как и во всем мире, современные протоколы лечения при В-ОЛЛ позволяют обеспечивать 85% общей выживаемости. В ряде клиник общая выживаемость по всем видам ОЛЛ достигает даже 95%. Для лечения пациентов применяются интенсивная химиотерапия, иммунотерапия, а также трансплантация костного мозга. Однако надо понимать, что это тяжелое, жизнеугрожающее заболевание нередко дает рецидивы или имеет рефрактерное течение (отсутствие ремиссии), может развиваться резистентность к лечению, и для таких пациентов требуются инновационные методы терапии, в том числе клеточные технологии»,— комментирует Кирилл Киргизов, заместитель директора по научной и образовательной работе НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина.

Пример такого развития болезни — история девочки Киры из Ярославля. Команда фонда «География добра» познакомилась с родителями Киры в 2020 году. Сквозь слезы и сбивчивый рассказ выяснилось, что 11-летняя Кира почти половину своей жизни борется с раком крови — ОЛЛ. Она помнит, как в один миг за больничными стенами остались друзья, любимая спортивная гимнастика, беззаботное детство. Началась другая жизнь, которую здоровому человеку просто сложно представить. «Родители рассказали нам об уже втором рецидиве, о том, что, по мнению ряда врачей, шансов больше нет и их дочь отправляют на паллиатив. Один врач-гематолог в Москве посоветовал им узнать про инновационное лечение CAR-T. И, конечно, тут же возникла масса вопросов: где можно получить эту терапию, в какую клинику обратиться, сколько это стоит, как все это в принципе организовать, когда в мире бушует пандемия и любые поездки за рубеж могут стать нерешаемой проблемой»,— вспоминает руководитель социальных проектов БФ «География добра» Лилия Цыганкова.

Стратегия отчаяния

На сегодняшний день препараты на основе CAR-T технологий производятся как в рамках индустриального производства фармацевтических компаний, так и в рамках академических разработок научных центров. В мире индустриально производимое CAR-T составляет до 83% от общего числа CAR-T (по данным регистра EBMT), тогда как 17% — это производство академических CAR-T продуктов в рамках отдельных научных центров.

«И индустриальная, и так называемая академическая технология CAR-T не только имеют право на существование в России, но и должны быть доступны. Профессиональное сообщество онкологов-гематологов выступает за применение обоих вариантов и приветствует повышение их доступности для наших пациентов. Следует также понимать, что индустриальная технология имеет здесь ряд преимуществ. Прежде всего это воспроизводимость: ее можно с одинаковым результатом применять в различных центрах, а не только там, где препарат был разработан. Это также стандартизированный процесс производства, контроля качества и доставки, а кроме того, подтвержденный благодаря многоцентровым клиническим исследованиям и данным реальной клинической практики профиль безопасности»,— поясняет Кирилл Киргизов.

Есть и еще один важный аспект. В России несколько крупнейших исследовательских центров уже занимаются производством CAR-T в рамках своих клинических исследований. Однако на данном этапе они не в состоянии покрыть потребность в лечении для всей страны. Очередь в наши центры, которые способны принимать единичных больных, может быть длинной. А для таких детей, как Кира, столкнувшаяся с рецидивами заболевания после различных линий терапии, крайне важно получить лечение как можно быстрее.

Одним из выходов сегодня остается отправить ребенка на лечение за рубеж на коммерческой основе. Поэтому «стратегией отчаяния» становятся общественные сборы пожертвований.

«В результате переговоров с зарубежными центрами Киру согласилась принять на лечение клиника в Израиле. Общая сумма счета, включая пребывание в госпитале, проведение процедуры и, собственно, сам препарат, составила порядка 45 млн руб. Огромная сумма для любой обычной семьи, да и для любого фонда тоже огромная. Это был сбор по рублю со всей страны в течение нескольких месяцев, и хорошо, что это время у ребенка было. Низкий поклон врачам Ярославской областной больницы, которые сделали все возможное, чтобы поддержать состояние девочки до отъезда в Израиль»,— рассказывает Лилия Цыганкова.

Пути решения

CAR-T технология компании «Новартис» была впервые в мире зарегистрирована Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США в 2017 году. За прошедшие годы еще несколько индустриальных CAR-T препаратов были выведены на международный рынок и применяются в реальной клинической практике в различных странах мира. По предварительным прогнозам, к 2024 году будет зарегистрирован 21 CAR-T продукт для лечения целого ряда заболеваний: неходжкинских лимфом, хронического лимфолейкоза и даже солидных опухолей. В связи с этим в международной практике уже накоплен значительный опыт не только регистрации, но и государственного обеспечения этой дорогостоящей терапии.

«CAR-T терапия имеет ряд таких особенностей, как высокая стоимость и недостаточность данных о клиническом эффекте в долгосрочной перспективе, поэтому у систем здравоохранения естественным образом возникает неопределенность в принятии решения о ее финансировании. Поэтому здесь обычно применяются инновационные модели лекарственного обеспечения. Их также называют "соглашениями об управляемом доступе", что в российской практике более известно как "риск-шеринг". Существуют различные схемы — это и рассрочка платежа, и оплата за результат, и переговорное ценообразование»,— комментирует Нурия Мусина, начальник отдела развития и внешних коммуникаций ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России.

Как следует из исследования, проведенного экспертами ФГБУ ЦЭККМП, сейчас в 23 странах, где разрешено обращение CAR-T препаратов, для их оплаты из национальных бюджетов применяют несколько различных подходов. Например, в рамках системы здравоохранения США ценообразование на лечение технологией CAR-T происходит с учетом его результатов (Outcomes-Based Pricing Arrangement). При подписании данного соглашения о возмещении клинические центры США будут обязаны оплатить препарат компании-производителю в случае, если у пациентов получен ответ на терапию в конце первого месяца после инфузии. В Италии, где также работает схема «оплата за результат», она состоит из нескольких выплат по установленному графику в три этапа. И в случае, если болезнь прогрессирует после применения технологии CAR-T, компания-производитель возвращает стоимость в госбюджет.

В России сегодня существует несколько каналов финансирования, которые в будущем могли бы позволить обеспечить доступ к CAR-T технологиям пациентам за государственный счет.

«В случае если CAR-T препарат будет зарегистрирован для введения в гражданский оборот в России, то есть его эффективность и безопасность будут обоснованы согласно требованиям российского законодательства, может быть подано обращение в Минздрав России о возмещении этой высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП) в рамках программы государственных гарантий. Это очень важно, так как число детей, которым требуется такая технология, постоянно растет. В том числе благодаря и усилиям нашего Центра Блохина, который принимает все больше пациентов с рецидивами. У НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина уже есть успешный опыт под руководством Минздрава внедрения новых методов в ВМП»,— поясняет Кирилл Киргизов.

По мнению Нурии Мусиной, государственное обеспечение клеточной терапии CAR-T могло бы происходить как в формате финансирования ВМП (так сейчас оплачивается большинство терапевтических вмешательств для пациентов с онкологией), так и из бюджета государственного фонда «Круг добра», который был специально создан в 2020 году для лечения российский детей с орфанными заболеваниями. «Было бы правильным сначала пропустить эту технологию через клиническую апробацию: отработать схемы лечения, точно определить возникающие расходы, выстроить технологические карты — и после этого уже внедрять, например, в ВМП»,— говорит эксперт.

Кире из Ярославля повезло. К счастью, собрать деньги на лечение в Израиле удалось за пять месяцев. Это была огромная работа ее родителей, различных фондов, волонтеров, известных блогеров, федеральных телеканалов и частных благотворителей. И сегодня девочка находится в стойкой ремиссии уже семь месяцев, ходит в школу и живет обычной жизнью. Однако сборы на других маленьких пациентов продолжаются, и далеко не все похожие истории могут закончиться столь же благополучно.

По мнению Лилии Цыганковой, системное обеспечение высокотехнологичным лечением таким детям возможно только при условии государственных гарантий, в обратном случае это будет происходить лишь в разовых случаях. «Я очень надеюсь, что при эффективной работе Министерства здравоохранения, при уже доказавшем свою важную роль "Круге добра" сбор пожертвований на данный вид терапии эсэмэсками с телезрителей в ближайшее время уйдет в прошлое. Дети должны лечиться дома, в безопасности, в российских медицинских центрах, где есть настоящие профессионалы, готовые делать все возможное и невозможное, чтобы спасать жизни пациентов, столкнувшихся с лейкозами или лимфомами»,— говорит она.

В свою очередь, российское онкогематологическое сообщество с оптимизмом смотрит в будущее и приветствует возможности в недалеком будущем сделать технологию CAR-T доступной для своих пациентов. «Благодаря усилиям правительства России, Минздрава, а также активной позиции детских онкологов и гематологов в последние годы сделано очень многое для того, чтобы инновационные технологии входили в регулярную клиническую практику. Благодаря нашим совместным усилиям уже существует отлаженная схема отправки пациентов на трансплантацию костного мозга. Уверен, что подобное будущее ждет и CAR-T. Если мы сможем успешно внедрить эту технологию для детей с ОЛЛ, со временем она войдет в стандарты терапии и для других сфер медицины»,— заключает Кирилл Киргизов.

Анастасия Мануйлова