Заведующий лабораторией старения Сергей Дмитриев о том, как системное воспаление сокращает годы жизни

Что такое старение? Каковы его первопричины? Чему можно научиться у организмов-долгожителей? Есть ли у человечества шансы дожить до возраста библейских старцев, и если да, как это осуществить? Правда ли, что здоровый образ жизни продлевает молодость, или это не всегда так? Появится ли новый вид человека, которому вообще неведома старость? Об этом рассуждает Сергей Дмитриев, заведующий отделом взаимодействия вирусов с клеткой и лабораторией системной биологии старения НИИ физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского МГУ, кандидат биологических наук.

— Сергей, как началась ваша работа в области биологии старения?

— Мы начали работать над этой темой благодаря сотрудничеству с профессором Гарвардской школы медицины Вадимом Гладышевым. В 2017 году мы открыли в нашем институте новую лабораторию, созданную на средства мегагранта правительства РФ.

Клетка должна стремиться поддерживать свой белковый состав в нужном ей состоянии. Для этого есть два процесса, которые идут постоянно: с одной стороны, производство новых белков, биосинтез, а с другой — уничтожение, деградация тех белков, которые либо не нужны, либо были «испорчены». Баланс между синтезом и деградацией белков определяет динамическое равновесие в клетке.

Проблема в том, что с возрастом этот баланс начинает ухудшаться. Клетки перестают отслеживать изменения протеостаза, в результате накапливаются «испорченные», «неправильные» белки, и в итоге в организме все, что называется, идет вразнос. Конечно, это всего лишь одно из проявлений старения, но его эффект очень серьезен.

В научной литературе есть довольно много работ, посвященных процессу деградации белков. А вот про то, как изменяется биосинтез белка, известно совсем немного. Наш проект, поддержанный мегагрантом, был направлен как раз на эти исследования.

— В чем состояла идея проекта?

— В том, чтобы посмотреть на мышах, как в разных органах изменяется биосинтез белка с возрастом. Есть такой метод — рибосомный профайлинг. Рибосома — это молекулярная машина, синтезирующая белок в клетке по матрице РНК, где при помощи генетического кода закодирована последовательность белка. Иными словами, биосинтез белка — это не только химическая реакция, но одновременно еще и раскодирование информации, перевод ее на другой язык.

Рибосомный профайлинг позволяет системно увидеть картину биосинтеза белка в клетке или живой ткани. У человека, как и у мыши, есть более 20 тыс. генов, кодирующих белки, и можно сделать подобие фотоснимка, из которого будет понятно, с каких из них в данный момент синтезируются белки и в каком количестве.

Это сложный высокотехнологичный метод, которым в мире пока владеет довольно небольшое количество научных групп. Мы применили этот метод к печени и почкам мышей разного возраста. Взяли шесть возрастов мышей от «юности» до глубокой старости. Самые пожилые, мыши-«мафусаилы», доживают до трех с небольшим лет. Надо сказать, пожилых мышей в вивариях найти вообще очень непросто.

— Почему так?

— В вивариях их держат для экспериментов, после которых обычно забивают. До «пенсии» мало кто доживает. Наш партнер по мегагранту Вадим Гладышев раздобыл таких дефицитных мышей в США, где есть специальная программа по изучению старения на мышах. В ней на этих животных тестируют различные геропротекторы, которые потенциально могут продлить жизнь — сначала мышам, потом людям. Поэтому мышей-долгожителей там, в отличие от России, найти гораздо проще.

— У нас и люди-то пожилые живут не очень долго, что уж говорить о мышах…

— Шутки шутками, а это действительно большая проблема. С содержанием мышей, которые служат важным объектом для многих биомедицинских исследований, у нас просто беда. Дело в том, что производимые в нашей стране корма для мышей не выдерживают никакой критики. Коллеги, регулярно проводящие вскрытия мышей, часто обнаруживают их органы в плачевном состоянии. Употребляя такие корма, мыши даже не хотят размножаться.

— Еще и поэтому они не доживают до преклонного возраста.

— Совершенно верно. Так вот, из органов американских мышек, откормленных «правильными» кормами, мы получили молекулярные библиотеки для рибосомного профайлинга, потом проанализировали этот материал на секвенаторе нового поколения. Наши биоинформатики обработали полученные данные, и в результате мы смогли понять, как изменяется биосинтез белка, продукты каких генов синтезируются в большем или меньшем количестве и какие вообще существуют тенденции в процессе старения мыши. Самой старой мыши было 32 месяца — по человеческим меркам это около 90 лет.

— Какие же тенденции вы обнаружили?

— Мы увидели серьезные сдвиги в экспрессии генов, которые приводят к изменениям в метаболических процессах и к нарушениям в сворачивании белков. Действительно известно, что и у людей с возрастом чаще проявляются такие болезни, как диабет, а на фоне активного отложения белковых агрегатов развиваются нейродегенеративные заболевания — например, болезнь Альцгеймера.

Кроме того, с возрастом усиливаются нездоровые проявления иммунитета. Сейчас считается уже доказанным, что один из флагманов старения — это системное, или стерильное воспаление. Это не то воспаление, которое возникает в ответ, например, на травму или инфекцию: такое воспаление считается нормальным, здоровым, необходимым для выздоровления. А вот при старении активируется хроническое воспаление, не связанное с проникновением в организм бактерий, то есть стерильное.

— Почему этот процесс называется воспалением, если нет инфекции?

— Вообще-то воспаление — это механизм, который вызывают не бактерии или вирусы, его запускает сам организм. В молодости это происходит только тогда, когда в этом есть потребность. Но когда человек стареет, контролирующие механизмы начинают работать все хуже, и многие процессы активируются или, наоборот, подавляются, когда это не нужно. В частности, организм включает механизм воспаления, и мы видим примерно те же маркеры в органах и тканях, что возникают при травмах или инфекционных заболеваниях. Такое воспаление может вызывать самые разные патологии, что мы обычно и наблюдаем у пожилых людей.

— Вы попытались как-то повлиять на этот процесс?

— Системное воспаление — это лишь одно из звеньев в цепи причин и следствий, возникающих в ходе старения на уровне всего организма. Мы думаем, что повлиять на процесс можно, только лишь найдя первопричины старения клеток или тканей. И мы постарались эти первопричины найти.

Новое, что мы смогли с помощью нашего подхода обнаружить,— это то, что со временем в клетке начинает понижаться уровень производства новых белков. Мы выяснили механизм этого процесса. Оказалось, что при старении начинают хуже нарабатываться компоненты самого белок-синтезирующего аппарата. Получается, клетка с возрастом все меньше синтезирует тех белков, которые нужны ей для производства самих же белков.

Наша интерпретация — стареющая клетка, замечая сбой протеостаза и накопление «неправильных» белков, пытается исправить ситуацию и начинает меньше их синтезировать.

Можно привести такую аллегорию. Живущий в маленькой комнате человек бросает мусор прямо на пол, а собирает и выносит его из комнаты редко и неохотно. Постепенно мусора становится все больше, и тогда он решает меньше мусорить. Но мы понимаем, что единственный способ решить проблему — чаще проводить уборку, иначе все закончится коллапсом, когда человек окажется погребен под собственным хламом.

Видимо, клетка тоже пытается начать меньше «мусорить». Но это имеет оборотную сторону. Белки имеют свойство со временем «портиться», в норме на их место должны постоянно приходить новые молекулы тех же белков. А если мы начинаем меньше их синтезировать, то такого обновления происходить не будет. В результате клетка стареет еще больше.

— Значит, мы должны научить наши клетки активно синтезировать белки, как это делают молодые?

— Думаю, да, но одновременно с этим нужно обеспечить эффективное устранение «неправильных» белков — своевременный «вынос мусора».

— Как же это сделать?

— Как это сделать, мы пока не знаем. Но в нашей работе мы обнаружили молекулярный механизм, который ведет к такому снижению уровня наработки белков. Он связан с одним из сигнальных путей, который используется в клетке для передачи информации, так называемым каскадом mTOR. Это очень важный путь, который регулирует уровень и синтеза, и распада белков. Оказалось, что с возрастом он подавляется.

В фармакологии известны вещества, которые делают примерно то же самое — подавляют эту активность mTOR. Среди них наиболее известен рапамицин, названный так в честь острова Пасхи (другое название Рапа-Нуи), где это вещество было обнаружено в одном из местных микроорганизмов. Это иммуносупрессор, который уже давно используется в медицинской практике, в частности, в трансплантологии. Но еще про него известно, что он увеличивает время жизни некоторых организмов. Испытания этого вещества как геропротектора уже проводятся, и многие исследователи верят, что за ним большое будущее.

— А вы так не считаете?

— Он действительно продлевает жизнь мышам, но я считаю, что все не так просто. Включение рапамицина в диету приводит к тому, что клетки как бы заранее готовятся к старости — синтезируют меньше белка, чтобы было меньше «мусора». Однако это, скорее всего, не делает организм более молодым — из нашей работы можно заключить, что это больше похоже на паллиативную меру, и потому ждать тут какого-то принципиального прорыва не стоит.

— Есть публикации о том, что рапамицин не продлевает, а, наоборот, сокращает жизнь мышам. Что вы об этом думаете?

— Интервенции, которые продлевают жизнь, часто дают неоднозначные результаты. На разные организмы и даже разные линии мышей одни и те вещества могут оказывать разное действие: в одном случае продлевать жизнь, в другом — нет, а иногда и вовсе работать в противоположную сторону.

Например, самый известный способ продления жизни — это умеренное ограничение питания. Показано, что он действует на многие организмы, от дрожжей и червей до приматов. Но сейчас выясняется, что это работает далеко не всегда.

У некоторых мышей такое ограничение калорий не дает никакого эффекта или даже укорачивает жизнь.

— В каких именно условиях это может произойти?

— Точно сказать нельзя. Возможно, для таких мышей просто следует подобрать другие дозы корма, с меньшим ограничением. Однако, как бы там ни было, переедание и нездоровая диета уж точно не помогут никому прожить дольше — ни мышам, ни людям. Другие элементы здорового образа жизни, такие как физическая активность, отказ от курения, умеренность в употреблении алкоголя, к счастью, работают.

В области биологии старения сейчас идет процесс интенсивного накопления знаний. Здесь есть несколько направлений. Это и попытки понять, что именно меняется в организме с возрастом, и оценка воздействия разного рода интервенций, и клеточная терапия, и трансплантация органов, выращенных внутри животных. Уже скоро появится возможность выращивать органы, которые генетически будут идентичны донору, потому что их будут выращивать из взятых у него клеток. Взяли кусочек кожи, перепрограммировали клетки, подсадили, например, в эмбрион свиньи — и вырастили в нем нужный человеку орган, который можно потом пересадить ему обратно. Например, почку. Причем это будет орган, полностью сделанный из размноженных клеток самого человека, поэтому отторгаться он не будет. Это абсолютно реалистичные вещи, завтрашний день медицины.

— Директор вашего института академик В. П. Скулачев говорит о том, что старение — это запрограммированный процесс, и наша задача — изменить эту программу. Вы с этим согласны?

— Я не сторонник этой точки зрения. По моему мнению, нет какой-то отдельной, специально включаемой в определенном возрасте программы старения. По крайней мере, у человека.

Старение происходит само собой, это стохастический процесс, причем он запускается даже не с момента взросления, а еще раньше — вскоре после зачатия.

Поэтому изменить ситуацию каким-то простым воздействием — «взломать программу», как говорят сторонники этой теории, едва ли получится.

— Но почему тогда существуют нестареющие организмы?

— Действительно, мы знаем, что в природе есть практически нестареющие организмы. Вот у них, по-видимому, действительно есть программа — я бы назвал ее «программой нестарения». В ходе долгой эволюции этим организмам удалось выработать у себя механизмы, которые более эффективно препятствуют стохастическому процессу старения. Они «научились» более эффективно исправлять происходящие поломки и нарушения в работе разных систем. Это видно при анализе геномов, транскриптомов, протеомов долгоживущих животных — таких, как голые землекопы или летучие мыши, которые живут поразительно долго для млекопитающих такого размера. Ведь в целом чем больше размеры у вида животного, тем дольше его средняя продолжительность жизни.

Кстати, человек тоже живет подозрительно долго для своих средних размеров — по-видимому, в ходе нашей эволюции в какой-то момент сложился тренд на увеличение продолжительности жизни, и это не может не радовать.

— Но человек хочет жить еще дольше, в связи с чем возникает сакраментальный вопрос: можем ли мы чему-то научиться у других долгоживущих организмов?

— Для этого их и изучают. В результате таких исследований ученые приходят к выводу, что единого рецепта тут нет. Механизмы долгожительства у разных организмов, по-видимому, разные. Наверное, можно набраться «мудрости» у каждого из них и в будущем попробовать активировать такие механизмы и у человека. Генетически мы ведь не так уж и сильно отличаемся от других млекопитающих: большинство молекулярных путей и компонентов у нас очень сходны, разница лишь во времени их активации и немного различающейся регуляции.

Возможно, в будущем появятся фармакологические и генно-терапевтические воздействия, основанные на этих принципах. Не вижу тут ничего невозможного. Но принципиального удлинения этот путь, скорее всего, не даст.

— Удастся ли нам в принципе решить этот вопрос радикально? Скажем, жить до 120–130 лет и при этом хорошо себя чувствовать?

— В этих пределах — да, наверное, возможно. Речь, разумеется, не о том, чтобы пытаться всеми силами обеспечить существование до 120 лет дряхлыми стариками, увеличивать имеет смысл в первую очередь так называемый healthspan, продолжительность жизни без хронических заболеваний. Думаю, в течение ближайших десятилетий здесь будут взяты новые рубежи, и тогда пенсионный возраст придется снова увеличивать. Но все равно едва ли человечеству удастся взять планку в 150 лет — во всяком случае, с помощью тех подходов, которые могут быть разработаны в ближайшее время, это сделать не получится.

— Могут ли появиться принципиально новые подходы, которые подарят человечеству возможности библейских долгожителей?

— Качественный рывок здесь мог бы произойти с помощью генной инженерии, когда мы меняем набор белков у человека в зародыше, делая из вида Homo sapiens другой долгоживущий вид — условно говоря, «человека продленного».

— Но это будет уже не совсем человек?

— Совершенно верно. Однако я не уверен, что человечество когда-либо пойдет на это. К счастью, есть еще один подход, связанный с частичным репрограммированием клеток уже сформированного, взрослого организма (в том числе постаревшего) — так называемый эпигенетический откат. Каждый ребенок рождается молодым, хотя его родители к этому времени уже прошли изрядный жизненный путь, и вместе с ними повреждения накапливали и их половые клетки. Но после зачатия возраст клеток эмбриона, который из них получился, в какой-то момент обнуляется. Если научиться воспроизводить это чудо в клетках взрослого организма, можно будет регулярно пополнять запас наших стволовых клеток, а они затем будут естественным путем восстанавливать наши ткани. Сейчас существуют подходы, позволяющие ненадолго активировать во «взрослой» клетке такие механизмы, но они связаны с большим риском заполучить рак. Если мы научимся строго контролировать эти процессы, то это может стать настоящим прорывом в области борьбы со старением.

Беседу вела Наталия Лескова