Как быстро отличить правое от левого
Применение хиральной адсорбции повышает эффективность и безопасность лекарств
Ученые Башкирского государственного университета предложили методику разделения зеркальных химических соединений. Разработкой экспресс-тестов для определения хиральной чистоты лекарственных средств на основе новой методики БГУ будет заниматься совместно с Институтом физической химии и электрохимии РАН.
Фото: Анатолий Жданов, Коммерсантъ
Из школьного курса физики мы знаем, что свет — это одновременно частица и волна. Световая волна колеблется во всех направлениях, перпендикулярных направлению луча. Если волны колеблются только в одной плоскости, то свет называется поляризованным.
Поляризованным свет становится, например, при отражении. Фотографы, снимающие пейзажи, часто пользуются поляризационным фильтром — очень дорогим кусочком стекла, который, если его правильно повернуть по отношению к объективу, умеет убирать блики, потому что не пропускает поляризованный свет.
При прохождении поляризованного света через некоторые вещества плоскость поляризации поворачивается. Такие вещества называются оптически активными. Они обычно представлены двумя энантиомерами, имеющими одинаковые физические и химические свойства и поворачивающими плоскость света на одинаковый угол, но в разные стороны.
Энантиомеры и хиральность
Оптическая активность веществ связана с их хиральностью (от греческого слова «хиар» — «рука»), то есть с их неспособностью совпадать с собственным зеркальным отражением. Пример двух хиральных объектов — это правая и левая перчатки. Как ни поворачивай, как ни передвигай правую перчатку, в левую она не превратится. Чтобы такое превращение состоялось, ее надо вывернуть наизнанку, но это другой класс трансформаций.
При любом органическом синтезе образуются и право- и левовращающие молекулы, причем в равном количестве.
Но все живое на Земле построено из оптически активных веществ. Аминокислоты поворачивают свет в левую сторону, а сахара — в правую. Причина хиральности живых объектов неизвестна. Непонятно, что сделало все аминокислоты на Земле левовращающими, а сахара — правовращающими.
Несмотря на то что химические и физические свойства различных энантиомеров идентичны, их биохимическая активность различается. Это очень важно для лекарственных препаратов, в которых один энантиомер проявляет активность, а второй — в лучшем случае — является «пустышкой», из-за присутствия которой приходится увеличивать в препарате количество активного вещества, консерванта и связующего, повышая тем самым вероятность побочных реакций.
В худшем случае второй энантиомер оказывается токсичным. Например, в 1960-е годы был популярен талидомид, левовращающий энантиомер которого является сильным транквилизатором, а правовращающий — обладает тератогенным действием (то есть способствует появлению уродств у организма). Талидомид прописывали беременным женщинам в качестве успокоительного. В результате тератогенного воздействия по всему миру родилось около 12 тыс. детей с отсутствующими или деформированными конечностями.
Хиральная чистота в фармацевтической промышленности
После «талидомидовой трагедии» при производстве лекарств стали обращать большое внимание на оптическую чистоту производимого вещества.
Но как же создать вещество, состоящее из одного энантиомера?
Существуют два пути: можно либо сразу синтезировать оптически чистое вещество, либо приготовить рацемат (смесь из двух энантиомеров) и затем его разделить.
Первый путь сложен тем, что для каждого вещества приходится разрабатывать свой способ производства с асимметрическим катализом. Если нужно немного изменить структуру целевой молекулы, для нее требуется разработать новую процедуру катализа.
Второй путь реализуется с помощью препаративной хроматографии. Смесь пропускается через хроматографическую колонку, заполненную оптически активным веществом (так называемой неподвижной фазой). Колонка делит смесь на две концентрационные зоны, отделяя правовращающий энантиомер от левовращающего.
Однако хроматографическое разделение энантиомеров происходит только при небольших концентрациях рацемата. В настоящее время практически достигнут предел производительности хиральных фаз.
Надмолекулярное распознавание
Известно, что надмолекулярные структуры, такие как кристаллы, обладают хиральностью, которая не связана с хиральностью исходного вещества. Например, кристалл кварца хирален, но кремний, из которого он состоит, хиральностью не обладает.
Как молекулярная хиральность вызвана несимметричным строением молекулы, так и надмолекулярная хиральность появляется из-за несимметричного пространственного расположения молекул при самосборке. Из-за того что разные энантиомеры адсорбируются на поверхности кристалла-энантиоморфа по-разному, эти энантиомеры можно будет разделить.
Рассказывает автор методики, доцент кафедры аналитической химии Башкирского государственного университета, доктор химических наук Владимир Гуськов: «На основе ахиральных соединений возможно получение структур с макроскопической хиральностью. Молекулы энантиомера при достижении определенной концентрации взаимодействуют между собой, образуя на поверхности этой структуры слой адсорбированного вещества. Хиральность поверхности влияет на стабильность слоя. Например, если один из энантиомеров способен адсорбироваться, а другой нет, то возникает высокая селективность.
В новой методике особенно важно то, что она работает при больших концентрациях разделяемого вещества».
Экспресс-детекторы для фармацевтики
Первое промышленное применение для нового метода — контроль лекарственных препаратов. В совместном проекте с ИФХЭ РАН хиральные кристаллы планируется наносить на пластинки для тонкослойной хроматографии, с помощью которой проводится разделение энантиомеров с дальнейшим масс-спектрометрическим контролем разделившихся веществ.
«Объединив возможности Башкирского университета в области нового метода с компетенциями ИФХЭ РАН в хромато-масс-спектрометрии и тонкослойной хроматографии, мы планируем получить экспресс-методы для быстрого определения оптической чистоты лекарственных средств. Чтобы можно было взять пластинку, нанести на нее вещество, быстро проявить и определить, чистое вещество или нет»,— рассказывает Владимир Гуськов.
Одна из причин побочных эффектов у пациентов, принимающих дженерики, связана с наличием в лекарстве смеси энантиомеров. Наш метод позволит быстро контролировать оптическую чистоту препаратов, применяемых в наших больницах и продаваемых в наших аптеках.
«Современные физико-химические исследования невозможно проводить в одиночку,— отметил директор ИФХЭ РАН, член-корреспондент РАН Алексей Буряк.— ИФХЭ РАН с момента появления в структуре Института лаборатории хроматографии (ныне — лаборатория физико-химических основ хроматографии и хромато-масс-спектрометрии) прилагает большие усилия для организации общения между учеными-хроматографистами из различных городов, НИИ и университетов, проводя конференции, симпозиумы, стажировки, на которых ученые знакомятся с новейшими методами хромато-масс-спектрометрии. Большое внимание мы уделяем междисциплинарным исследованиям, которые обещают реальную практическую отдачу».