Химики МГУ разработали уникальный препарат для химиотерапии слидных опухолей

Функции платинового препарата в организме таковы: они должны доставить до опухолевой ткани наибольшее количество цитотоксического фрагмента, а затем обеспечить медленное высвобождение цисплатина — [Pt(NH3)2Cl2] — в ядрах опухолевых клеток, поскольку именно ядерная ДНК является целью химиотерапии.

Задача ученых смоделировать такую молекулу, чтобы в результате ее необратимого распада образовывался цисплатин, то есть подобрать наиболее удачный прекурсор для активного вещества и как можно подробнее исследовать его метаболизм в клетках пациента. Введение непосредственно цисплатина в организм является недостаточно эффективной терапией, поскольку за счет необратимых химических преобразований большое количество комплекса не достигает своей цели и вызывает множество побочных эффектов, затрагивающих буквально все системы организма.

Идеальный препарат-предшественник для химиотерапии должен быть устойчив и кинетически инертен в кровотоке, а также обладать высоким периодом распада для обеспечения пролонгированного действия, то есть быть селективно деструктивным с минимальным негативным эффектом на прочие ткани пациента.

Сочетание обоих условий в одном препарате труднодостижимо, поэтому многие исследовательские группы пытаются не столько обнаружить новые вещества с заданными параметрами, сколько модифицировать существующие соединения для повышения фармакологических характеристик эффективности.

В настоящее время множество препаратов для химиотерапии основаны на соединениях платины, которая используется в двух разных степенях окисления: II и IV.

Вещества, содержащие двухвалентную платину, зачастую теряют свою противоопухолевую активность из-за неспецифического необратимого связывания высвобождаемого цисплатина прямо в кровотоке с различными белками. В лучшем случае 1% активного вещества достигает ядерной ДНК, тогда как основное его количество остается в клетках крови пациента и вызывает деструкцию тканей и органов.

Препараты же Pt (IV), которые на данный момент отсутствуют в терапевтической практике, хотя многие из них и проходили клинические испытания, обладают более высокой кинетической стабильностью вследствие своей геометрии — следовательно, более эффективно поступают в клетку-мишень. К тому же поскольку в цисплатине присутствует именно двухвалентная платина, то в случае препаратов с Pt (IV) необходимо эффективное восстановление иона металла в тканях пациента.

Ученые химического факультета МГУ и МИСИС не только предложили новый эффективный препарат для лечения онкозаболеваний, но и провели уникальное мультидисциплинарное исследование множества его химических, фармакологических и прочих свойств.

Исследователи изучали слидные образования, которые менее чувствительны к обыкновенной химиотерапии, чем те, которые образовались из клеток крови. Многие исследователи связывают это с наличием в них так называемого «гипоксического региона», обедненного кислородом. Недостаточное насыщения опухолевой ткани кислородом влечет за собой повышение общей устойчивости к химиотерапии и образование раковых стволовых клеток. Именно этот труднодоступный регион и был выбран химиками в качестве мишени для доставки лекарства.

Предложенный учеными препарат состоит из Pt (IV), находящейся в октаэдрическом комплексе с метронидазолом в аксиальном положении.

Метронидазол в индивидуальном виде является в современной фармакологии золотым стандартом эффективного лечения анаэробных инфекций, которые вызывают перитонит, пневмонию, некоторые виды гангренозных заболеваний и множество других смертельно опасных болезней.

«Этот лиганд был выбран нами из-за отсутствия каких-либо данных о свойствах комплексов платины с нитроимидазолами, а сам метронидазол прекрасно показал себя в лечении гипоксических заболеваний. Для того чтобы подтвердить нашу идею о возможной эффективности платиново-нитроимидазольных соединений для лечения слидных образований, мы выбрали тот органический компонент, который можно запросто купить в любой аптеке»,— рассказывает соавтор статьи Даниил Спектор, аспирант химического факультета МГУ.

Как было показано в исследовании, в соединении с платиной это вещество действительно подавляет разрастание опухолевых тканей.

В сравнении с похожими по структуре препаратами, которые также были синтезированы учеными, Pt-Mnz наиболее медленно распадается до цисплатина в организме и обеспечивает накопление этого комплекса не просто по всей клетке, но именно в «гипоксическом регионе». Эксперименты позволили ученым утверждать, что значительное улучшение цитотоксичности, стабильности и эффективности препарата достигается именно за счет введения в молекулу лекарственного препарата метронидазолов в аксиальном положении, восстановление которых эффективно протекает в среде, бедной кислородом.

Испытания Pt-Mnz были проведены множеством методов, в том числе и теми, которые дают возможность пронаблюдать за его метаболизмом в живых раковых клетках. Для проведения этих экспериментов была использована культура раковых клеток, во множестве более ранних работ именно эта клеточная линия показывает себя адекватной моделью клеток с гипоксическим регионом в реальном организме; из клеток формируется сфероидное образование, которое используется для того, чтобы оценить влияние терапии не только на отдельные клетки, но и на образуемую ими трехмерную структуру.

Для детекции процесса восстановления платины из степени окисления IV до степени окисления II использовались платинированные углеродные наноэлектроды, позволяющие точно детектировать количества высвобожденного цисплатина на уровне одной живой клетки с высокой точностью. Такая уникальная методика исследования позволяет также отслеживать состояние органических фрагментов цитотоксического агента Pt-Mnz и оценивать уровень кислорода в клетке на разных глубинах. В отличие от других координационных соединений именно Pt-Mnz показал наивысшую проникающую способность в раковые клетки слидных опухолей.

Работа поддержана РНФ (грант №20-14-00312, грант №21-64-00006), а также Министерством образования и науки.

Использованы материалы статьи Electrochemical Detection of a Novel Pt(IV) Prodrug with the Metronidazole Axial Ligand in the Hypoxic Area | Inorganic Chemistry (acs.org)

Владислава Лаврова