Клик-химия: почему Валерий Фокин не стал нобелиатом

Нобелевская премия по химии 2022 года вручена химикам, которые придумали и развили новую концепцию создания сложных органических соединений. Как сообщил в среду Нобелевский комитет, премию разделили между собой Каролин Рут Бертоцци (Стэнфордский университет, США), Мортен Мельдаль (Университет Копенгагена, Дания) и Барри Шарплесс (Исследовательский центр Скриппса, MIT, США). Официальная формулировка — «За разработку клик-химии и биоортогональной химии».

Практически все химики мира сказали в этом году, что Нобелевскую премию по химии дали «за химию». Хотя справедливости ради стоит отметить, что чуть ли не самое главное применение открытых реакций — синтез биологически активных веществ, еще и внутри клеток. Тем не менее мнение химического сообщества едино. Никого даже не смутило, что только в прошлом году Шведская академия наук отметила органическую химию, вручив премию за развитие асимметричного органокатализа. И снова премию получили химики-органики. Такое единодушие становится очевидным, если понимать, какого уровня проблему решили лауреаты 2022 года.

В отличие от неорганических соединений, основная масса соединений органических строится всего из нескольких атомов: углерод, водород, кислород, азот, намного реже — фосфор, сера, галогены (хлор, бром, фтор, йод), бор и некоторые металлы. В огромной молекуле хлорофилла, например, 55 атомов углерода, 72 — водорода, 4 — азота, 5 — кислорода и всего один магний. В гемоглобине разница еще более ощутима: С — 2954, Н — 4516, N — 780, O — 806, S — 12, Fe — 4. А если посмотреть на его структуру, то сразу становится понятно, что синтезировать такое соединение по меньшей мере очень сложно.

Когда химики смешивают между собой реагенты, то речь идет о невероятном количестве молекул. Только представьте себе, что в каждом грамме обычного спирта десять в двадцать первой степени молекул. А если его литр? Кубометр? Цистерна? Правильно напрямую присоединить его к другой органической молекуле получается далеко не всегда, даже если она довольно простая. А чем сложнее молекулы, тем больше у них связей, к которым можно присоединиться. Или вступить в какую-нибудь другую реакцию. Например, замещения. И часто это совсем не та реакция, которую хотели бы добиться от реагентов ученые. Поэтому стопроцентный выход у реакции получается разве что при сжигании, и то возможны варианты. Нужны обходные варианты, многостадийный синтез.

Десять-двадцать стадий для получения нужной молекулы далеко не самый сложный путь для органического синтеза. На каждой почти всегда получается много ненужных и сложно отделяемых изомеров. А без полной очистки двигаться дальше по цепочке невозможно. Порой выход конечного веществ достигает десятых долей процента от исходных реагентов, что делает теоретически возможный синтез совершенно нерентабельным. Синтез биологически активных молекул сложного строения сравнивают с искусством.

28 мая 2001 года в одном из ведущих химических журналов Angewandte Chemie вышла статья Барри Шарплесса с концепцией клик-химии. Фактически он предложил создавать в молекулах-полуфабрикатах кислородные или азотные мостики, которые должны легко раскрываться и тут же замыкаться (защелкиваться, словно замок на ремне) на нужной молекуле. Другие критерии такой реакции: она должна проходить быстро, давать высокие выходы, генерировать только безвредные легкоотделяемые побочные продукты, быть нечувствительной к воде и кислороду, а также стереоспецифичной. Это важное условие означает, что из реагентов, обладающих одинаковой молекулярной формулой, но разным расположением функциональных групп относительно друг друга, и продукты получаются с разным расположением функциональных групп. Причем из набора реагентов №1 — один продукт, а из набора №2 — другой.

Чтобы представить себе стереоизомеры (пространственные), сложите основанием две ладони. Вы получили стереоизомер один. А теперь прокрутите одну ладонь вдоль другой на 180 градусов. Вот и второй стереоизомер.

Следующий шаг, как говорится в сообщении Нобелевского комитета, сделали Барри Шарплесс и независимо от него Мортен Мельдаль. Реакция называется катализируемое медью азид-алкиновое циклоприсоединение. В ней азидный мостик из трех азотов намертво сцепляется с тройной связью другой молекулы. Среди органиков эта реакция считается жемчужиной клик-химии, говорится в релизе Нобелевского комитета. (рисунок popular-chemistry2022-figure2.jpg) Реакция действительно похожа на срабатывание замка и происходит «буквально по щелчку пальца». Кроме того, происходит она именно в воде и в присутствии кислорода — напомним, оба фактора губительны для многих реакций в органической химии.

Собственно, сама реакция азид-алкинового циклоприсоединения была известна еще с 1893 года. Открыл ее американский химик из Гарварда Артур Михаэль в попытке получить триазолы — циклические органические вещества, применяемые в фармацевтической и химической промышленности. Правда, чтобы «замочек защелкнулся», исходные реагенты — фенилазид и диметиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты ему пришлось чуть ли не кипятить в запаянной колбе больше восьми часов. И среди химиков-органиков вполне обоснованно считалось, что реакция эта идет плохо. И если такие группы в реагентах есть, то они не мешают протекать другим реакциям. Собственно, так и было, пока Шарплесс и Мельдаль не добавили в аналогичные по функциональным группам реагенты немножечко соединений одновалентной меди в попытке катализировать другие реакции. Тут-то и оказалось, что реакции, ради которых добавлялась медь, просто не успели пройти, потому что еще до нагревания «замочек защелкнулся» с какой-то потрясающей скоростью. Теперь эта реакция считается золотым стандартом, потому что полностью подходит под определение клик-химической. Великий российский химик-органик, академик РАН и профессор химического факультета МГУ Ирина Белецкая, выступая в 2019 году в Петербурге на Менделеевском съезде, сказала, что речь идет о «ренессансе меди» — настолько полезным оказался этот катализатор как для развития органической химии, так и для нашей жизни.

С помощью «золотого стандарта» клик-химии на порядки упростилось получение множества фармацевтических соединений, стала доступной и дешевой схема картирования ДНК, появились методики модификации органических полимеров, позволяющие ввести в их структуру антибактериальные, защищающие от ультрафиолета группы, и многое другое.

«Представьте себе два кубика,— рассказывает заведующий кафедрой органической химии химического факультета МГУ, доктор химических наук, профессор Валентин Ненайденко.— Один из них — лекарство, которое надо доставить внутрь раковой клетки, но само оно из-за своих свойств туда проникнуть не может, а второй — молекула или частица, способная проникнуть через клеточную мембрану раковой клетки. Эдакий транспорт для лекарства. Клик-химия позволяет соединить обе молекулы очень легко. Но главное, что критически важно для больных, получившееся лекарство не нужно очищать от токсичных побочных продуктов. И можно в разы или даже на порядки снизить дозу препарата, потому что эффективность его возрастает соответственно. В итоге получаем качественное лечение с намного меньшими побочными эффектами. Можно приводить и другие примеры, но скажу лишь, что мы разработали очень много таких эффективных реакций, продукты которых еще ждут внедрения».

Заведующий лабораторией Института органической химии РАН, профессор РАН, доктор химических наук Сергей Вацадзе добавил, что можно присоединить к изучаемому веществу флуоресцентную метку и таким способом быстро и качественно изучить поведение молекулы в клетке или тканях организма. «Мы буквально видим, куда и как движется наша молекула»,— констатирует ученый.

Прежде чем рассказать, как в тройку лауреатов 2022 года попала Каролин Рут Бертоцци, стоит рассказать о «четвертом лауреате». По мнению всех химиков-органиков, с которыми удалось обсудить эту тему, Мортен Мельдаль совсем не понял, что именно он открыл. Хотя и опубликовал он свою статью наравне с Шарплессом, но значение этой реакции осознать ему не удалось.

О четвертом лауреате лучше всего сказал сам Барри Шарплесс в интервью журналу «Эксперт» после получения своей первой Нобелевки в 2001 году: «В моем возрасте у меня уже не хватает ни терпения, ни желания открывать новые реакции. Конечно, я не зарекаюсь и не говорю, что они неинтересны. Вот, к примеру, та, что открыл Валерий (Валерий Фокин, ученик Шарплесса, был назван одним из десяти лучших химиков планеты.— «Эксперт»). Его реакция изменила нашу органическую химию. Я полагаю, что он — будущий Нобелевский лауреат». Барри Шарплесс прямо назвал человека, открывшего «золотой стандарт» клик-химии. И именно его, выходца из Нижнего Новгорода, одного из самых цитируемых ученых планеты считали основным кандидатом на Нобеля. Почему Нобелевский комитет принял такое решение, мы узнаем только через 25 лет, когда с документов этого года снимут гриф секретности.

Как заявил Нобелевский комитет, Каролин Бертоцци стала третьей среди лауреатов 2022 года потому, что «подняла клик-химию на новый уровень». Ей действительно удалось сделать то, что резко увеличило масштаб применения клик-химии. Дело в том, что она долго работала над изучением гликанов. Это сложные углеводы, которые построены из различных сахаров и часто располагаются на поверхности белков и клеток. Гликаны играют важную роль во многих биологических процессах, например отбиваются от вирусов. Побочным эффектом такой полезности стало то, что гликаны очень хорошо защищают раковые клетки от иммунной системы организма.

Как именно работали гликаны, долгое время было непонятно, потому что существовавшие тогда инструменты изучения к ним оказались очень слабо применимы. И многие исследователи отступили. Но Каролин Бертоцци упорно работала над проблемой, искала новые подходы и в конце концов нашла. Открытая ею реакция базировалась на принципах клик-химии, но работала БЕЗ одновалентной меди как катализатора. Каролин Бертоцци придумала, как скрутить конец молекулы с тройной связью в очень напряженное кольцо. Его раскрытие и дает энергию, которая позволяет перескочить энергетический барьер и соединиться тройной связи с азотным мостиком.

Открытие позволило проводить клик-химические реакции прямо в живой клетке, без нарушения ее нормальной жизнедеятельности. Собственно, поэтому такие реакции и получили название «биоортогональных», потому что в химии ортогональными называют реакции, протекающие в одной среде независимо друг от друга.

«Например, появилась возможность присоединить к антителам, специфичным для определенного типа опухоли, разрушающие гликаны ферменты,— рассказывает профессор РАН, ведущий научный сотрудник кафедры органической химии химфака МГУ, доктор химических наук Михаил Нечаев.— Именно такой препарат уже проходит клинические испытания». И сколько еще полезных лекарств, сделанных при помощи клик-химии, появится в клиниках и на полках аптек, зависит уже от масштабов клинических испытаний. В любом случае, по словам Михаила Нечаева, в мире нет других так же широко применяемых реакций, как реакция клик-химии. Поэтому в любом случае премия за это открытие более чем оправданна.

Сергей Ивашко, кандидат химических наук