Как вирусы конкурируют за человеческий организм и страшна ли нам эта конкуренция

Нынешний «простудный» сезон в мире уже назвали тридемией — формально говоря, сосуществованием трех вирусов. На самом деле вирусов куда больше. По данным Роспотребнадзора на 10 января 2023 года, в России наряду с преобладающим вирусом гриппа A(H1N1)2009, так называемым свиным гриппом, циркулируют также респираторные вирусы не гриппозной природы, среди которых лидируют респираторно-синцитиальные вирусы человека (РС-вирусы), риновирусы, метапневмовирусы. И это не считая коронавируса SARS-CoV-2. Как они взаимодействуют между собой? И что будет, если в этом коктейле человек подхватит сразу несколько патогенов?

«Этот вопрос занимал специалистов еще в 1950–1960 годах»,— рассказала научному журналу The Scientist иммунолог Йельской школы медицины (штат Коннектикут, США) Эллен Фоксман. Результаты одного из первых исследований на эту тему были опубликованы в 1960 году в журнале Bacteriological Reviews (Роберт Р. Вагнер. Интерференция вирусов. Некоторые соображения по поводу базовых механизмов и их потенциального отношения к сопротивляемости хозяина. В экспериментах на клеточной культуре ученые наблюдали, как первоначальная вирусная инфекция порой защищает от другой, «нападающей» на организм одновременно с первой. Уже тогда стало понятно, что вирусы могут негативно взаимодействовать между собой — это явление и получило название «интерференция вирусов» (антагонистическое, или ингибиторное, действие одного вируса или его компонентов на репродукцию другого вируса и течение инфекционного процесса, вызываемого последним). Однако в то время полученные данные нельзя было проверить в популяции, поскольку не было простых и надежных тестов. Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), который сегодня широко применяется для диагностики, например, коронавируса, был предложен лишь в 1983 году американским биохимиком Кэри Муллисом, получившим за это открытие Нобелевскую премию по химии (1993).

Для широкомасштабного тестирования ПЦР стали использовать всего 10–15 лет назад.

При этом эпидемиологические данные подтверждают теорию вирусной интерференции. Так, данные из Норвегии за 1974–1981 годы показывают, что респираторно-синцитиальный вирус и грипп достигали своего эпидемиологического пика неодновременно, а анализ исследований, проведенных в 1970-х годах в Индии и Непале, свидетельствует, что в каждой деревне преобладал определенный тип аденовируса, не пускавший на свою «поляну» других. Зимой 1977–1978 годов, когда сосуществовали грипп A(H1N1) и сезонный грипп A(H3N2), в трех японских школах, где вспышки этих двух типов гриппа случились одна за другой, процент детей, заразившихся H1N1 вскоре после переболевания H3N2, был ниже, чем среди тех, кто сезонным гриппом не болел (59% против 91%).

В четвертой школе оба вируса гуляли одновременно, и там заболеваемость детей гриппом обоих типов была ниже, чем в первых трех школах (соответственно 2%, 21%, 23% и 31%. Или вспомним 2009 год, когда в Европе бушевал свиной грипп A(H1N1)2009. По нескольким странам он пронесся разрушительным смерчем, а Францию почти не затронул. Тогда французские ученые убедительно доказали, что распространение гриппа остановили риновирусы. В том же 2009-м в Южную Африку сначала пришел грипп A(H3N2) и только потом A(H1N1)2009. Та же история наблюдалась в Пекине, где поочередно господствовали вирусы гриппа A(H3N2), A(H1N1)2009 и B. В Норвегии тогда же одновременно циркулировали свиной грипп, риновирус и респираторно-синцитиальный вирус, но пик заболеваемости давали каждый по очереди.

Усиление или ослабление?

А может ли человек заразиться сразу несколькими вирусами? Ответ на этот вопрос предлагает исследование шотландских ученых во главе с вирусологом Центра по исследованию вирусов Университета Глазго (Великобритания) Пабло Мурсией («Масштабная многократная ПЦР-диагностика позволила обновить представления об эпидемиологии респираторных вирусных инфекций»). С помощью современных ПЦР-технологий Мурсия с коллегами проанализировали 44 230 случаев респираторных заболеваний в Шотландии между 2005 и 2013 годами. Участников исследования тестировали сразу на 11 вирусов, в том числе риновирус, грипп А и В, респираторно-синцитиальные вирусы и сезонные коронавирусы. Среди пациентов, у которых был обнаружен хотя бы один вирус, 11% имели коинфекцию, причем в 87% случаев из двух вирусов, но некоторые пациенты «хранили» в себе до пяти вирусов. Вместе чаще всего встречались риновирусы, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус и коронавирусы. Главным участником коинфекций стал риновирус (56% случаев), который больше всего пересекался с аденовирусами (25%) и респираторно-синцитиальными вирусами (23%). Относительно часто в коинфекциях выявлялись также аденовирусы (31%), РС-вирусы (30%) и коронавирусы (28%). Статистический анализ, проведенный коллективом Мурсии, обнаружил убедительные признаки положительных взаимодействий между различными вирусами парагриппа, вызывающими респираторные заболевания у детей, а также между метапневмовирусом и респираторно-синцитиальным вирусом, тоже распространенными среди детского населения.

Полученные данные свидетельствуют, что вирусы могут спокойно уживаться в человеческом организме. Порой они усиливают друг друга, давая более тяжелую болезнь, чем каждый по отдельности.

Именно такая ситуация наблюдается сейчас в России с гриппом и «короной». Эпидемиологические данные и исследования на животных указывают на возможное взаимодействие между этими вирусами, которое ухудшает клинические исходы. У сирийских хомячков, зараженных одновременно гриппом и ковидом, отмечалось более значительное повреждение легких, чем у животных, зараженных одним из этих вирусов, пишет The Scientist.

«Случаи одновременного заражения гриппом и ковидом встречаются у лиц с ослабленным иммунитетом, в том числе у маленьких детей и пожилых людей, у которых эти вирусы могут длительно находиться и размножаться в дыхательных путях»,—отмечает заместитель директора по клинико-аналитической работе ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора Наталья Пшеничная. Такая болезнь протекает тяжелее, чем только грипп или только ковид, часто с присоединением вирусной или вирусно-бактериальной пневмонии, и риск уйти из жизни в этом случае выше. Похожие выводы делают британские исследователи из агентства Public Health England. С января по апрель 2020 года они протестировали на грипп и SARS-CoV-2 19 256 пациентов. Коинфекцию обнаружили у 58 человек; 992 заразились только гриппом, 4443 —только ковидом. У людей с коинфекцией был выше риск попасть в отделение интенсивной терапии или на ИВЛ. Среди тех, у кого были обнаружены сразу два вируса, умерли 43,1%, а среди заразившихся «короной» — 26,9%. В группе больных гриппом ушли из жизни 4,8%. Наиболее высокая смертность отмечалась у пожилых людей с сочетанием инфекций.

Но вот что интересно: среди тех, у кого выявили грипп, вероятность положительного теста на ковид была на 58% ниже, чем в среднем по популяции. Это согласуется с имеющимися свидетельствами того, что грипп отрицательно взаимодействует с сезонными коронавирусами и риновирусами, пишут исследователи. Отрицательные взаимодействия между гриппом В и аденовирусами, а также между риновирусами и вирусами гриппа А отмечает группа ученых под руководством Мурсии.

Кто им мешает, тот нам поможет

А вот это как раз и есть интерференция вирусов. Явление было впервые описано в 1960-х годах группой российских ученых под руководством вирусолога, члена-корреспондента Академии медицинских наук СССР Марины Константиновны Ворошиловой. Группа разрабатывала живые энтеровирусные вакцины для профилактики кишечных заболеваний, вызываемых различными патогенами, главным образом у детей.

В ходе экспериментов выяснилось, что вакцины защищают не только от патогенных энтеровирусов, в том числе полиовируса — возбудителя полиомиелита, но от респираторных вирусов, в том числе гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальных вирусов, риновирусов и аденовирусов. Проведенные осенью и зимой 1968–1971 годов широкомасштабные контролируемые исследования показали, что здоровые взрослые, вакцинированные живыми энтеровирусными вакцинами и пероральной вакциной от полиомиелита, соответственно в 2,6 и 3,8 раза реже страдали острыми респираторными заболеваниями по сравнению с непривитыми.

А впервые о негативном взаимодействии вирусов заявил еще в 1804 году создатель метода вакцинации от натуральной оспы Эдвард Дженнер, сообщивший, что герпетическая инфекция предотвращает развитие вакцинии — осложнения прививки от оспы.

Примеров того, как один вирус мешает развиваться другому, огромное множество. Одно из исследований свидетельствует, что вероятность обнаружить в организме пациентов одновременно респираторно-синцитиальный вирус и метапневмовирус оказалась ниже ожидаемой, а эксперименты на эпителии человеческих легких показали, что клетки, зараженные РС-вирусом, с трудом поддаются заражению метапневмовирусом, хотя наоборот это не работает.

РС-вирус подавляет риновирусы, наиболее частую причину обычной простуды, а те, в свою очередь, могут блокировать заражение гриппом. Да что там гриппом — риновирус может справиться с самим ковидом! Это такой устойчивый микроб: он не реагирует на водно-спиртовые дезинфектанты, даже медицинские маски от него не защищают. В бронхиальном эпителии человека риновирус подавляет репликацию «короны», а вот ковид ничего с ним сделать не может.

В борьбу вступает иммунитет

Один из ключевых механизмов этого явления — неспецифический врожденный иммунный ответ организма на первый вирус, который переводит клетки в антивирусное состояние (резистентность к проникновению или блокада репродукции вирусов), снижая восприимчивость к инфекции и защищая от других возможных «агрессоров». Как это работает? Обнаружив вирусную РНК, зараженная клетка начинает вырабатывать интерфероны — молекулы, которые предупреждают соседей о присутствии вируса. Начало выработки интерферонов активирует гены, стимулируемые интерфероном (ISGs), которые кодируют противовирусные протеины; одни из них не дают вирусам проникать в клетки, другие не выпускают наружу, третьи вообще выключают все клеточные механизмы, необходимые вирусам для размножения. Ученые считают, что запуск первым вирусом экспрессии ISGs ограничивает репликацию второго вируса и распространение инфекции.

Интересный эксперимент на хорьках провела группа австралийских ученых под руководством Карен Лори. Почему на хорьках? Просто в научной среде они считаются лучшими лабораторными животными для изучения вирусов гриппа. Чтобы понять вирусную интерференцию на примере циркулирующих одновременно вирусов А и В, они заражали хорьков с интервалами от 1 до 14 дней. Дни первый и третий — это начало и пик вирусовыделения (высвобождение потомства вируса после успешного размножения в клетке-хозяине) в верхних дыхательных путях. На пятый день вирусовыделение снижается, на седьмой — прекращается.

Если вторичная инфекция присоединялась меньше чем через три дня, почти все хорьки заболевали, но, если в период от трех до семи дней происходила интерференция вирусов, вторая зараза к животным не приставала. Ученые предположили, что в этот период как раз и вступает в работу неспецифический врожденный иммунитет, связанный с выработкой интерферонов. А вот когда зверькам вводили второй вирус на 10-й или 14-й день после первоначальной инфекции, инфицирование происходило, но вирусовыделение прекращалось примерно на пять дней быстрее, чем в контрольной группе. Вероятнее всего, в этом случае срабатывал приобретенный иммунитет (способность организма обезвреживать чужеродные и потенциально опасные микроорганизмы, а также токсины, которые уже попадали в организм), ведь именно в этот период после инфицирования запускаются иммунные механизмы такого типа.

Вероятно, существуют и другие причины интерференции вирусов. Основываясь на лабораторных экспериментах и математических моделях, ученые предполагают, что роль может играть прямая конкуренция, когда вирусы сражаются за клетку, которую они хотят инфицировать, за доступ к рецепторам клеточной поверхности или клеточным ресурсам, пишет The Scientist. Как всегда, побеждает тот, кто проворнее и сильнее. Вирус, который быстрее размножается, получает преимущество в конкурентной борьбе, первым вызывая антивирусное состояние клеток хозяина, которое ограничивает проникновение второго и третьего вирусов, предотвращая тем самым заражение человеческого организма.

Когда коинфекция неизбежна

Возникнет ли интерференция вирусов, зависит от многих факторов, в том числе как вовлеченные в процесс вирусы запускают ответ со стороны интерферонов и как на него реагируют, в какой момент присоединяется вторичная инфекция, насколько эффективна врожденная иммунная система хозяина, отмечает The Scientist.

Например, уязвимые группы населения: беременные женщины, старики, люди с ожирением — часто демонстрируют слабый иммунный ответ. Судя по текущей ситуации с гриппом и коронавирусом, эти группы населения в большей степени подвержены коинфекциям.

Момент присоединения инфекции тоже важен. Допустим, кто-то подхватил грипп, тот дал осложнение на легкие, возникла пневмония. Может случиться, что такой больной, не до конца выздоровев, вступает в контакт с другим вирусом, а действие интерферонов как раз и закончилось. В этом случае вторая инфекция может серьезно навредить, поскольку ткани легких еще не пришли в свое нормальное, здоровое состояние.

Или, например, известно, что недостаточная выработка интерферонов повышает уязвимость для вируса SARS-CoV-2, указывает The Scientist. Но вот вопрос: будут ли люди со сниженным интерфероновым ответом в большей степени подвержены коинфекциям? И будет ли болезнь протекать в более тяжелой форме, если такое произойдет? Но самое интересное — знаете ли вы, насколько силен ваш интерфероновый ответ. Эти вопросы пока остаются открытыми.

Елена Туева