Ученые нашли связь между развитием вида и генетикой аутоиммунных и аллергических заболеваний

Ученые ИТМО и Тартуского университета (Эстония) проанализировали эволюцию участков генома, «подозреваемых» в развитии аутоиммунных и аллергических заболеваний. Выяснилось, что изменения в геноме, которые появились в прошлом для борьбы иммунной системы с опасными инфекциями, могут вызывать такие болезни, как астма, псориаз, сахарный диабет.

Всего ученые  изучили 2500 полных геномов человека. В них были отобраны 535 участков (регионов или локусов) с изменениями (мутации и нарушения), которые влияют на развитие 21 аутоиммунного и аллергического заболевания. Данные о геномах предоставил биобанк Тартуского университета. Авторы проекта предположили, что регионы генома, связанные с исследуемыми болезнями, могут пересекаться с мутациями, которые несколько столетий назад помогали нам выжить, то есть находились под влиянием естественного отбора. И в современном мире эти изменения проявляют свою обратную сторону, провоцируя возникновение болезней, связанных с нарушением работы иммунной системы. Чтобы проверить эту гипотезу, ученые использовали биоинформатические программы и алгоритмы.

В результате реконструкции участков геномов ученые обнаружили, что 30% всех «подозреваемых» регионов сформировались под влиянием естественного отбора. В других научных работах этот процент был не выше 5%. Также авторам проекта удалось определить, на какие именно клетки нужно обратить внимание при проведении экспериментов. Ученые подчеркивают, что 90% всех генетических нарушений, связанных с патологиями,— регуляторные, то есть они не затрагивают структуру белка, а изменяют работу гена в ответ на определенный стимул. Исследователи предположили, что в качестве этих стимулов могут выступать частицы и микроорганизмы, которые «производятся» как внутри человека (например, при псориазе триггером могут быть бактерии стрептококки), так и поступают из внешней среды (при астме — вирусная инфекция и пыльца).

Исследование поддержано Российским фондом фундаментальных исследований и Европейским фондом регионального развития.

Баязит Юнусбаев, научный сотрудник химико-биологического кластера ИТМО и Тартуского университета, ответил на вопросы «Ъ-Науки»:

— Как сейчас лечат аутоиммунные заболевания?

— Это всегда комплексная терапия. Более доступными являются гормональные препараты широкого действия, которые подавляют иммунную систему «веерно». Часто назначают цитостатики. Их цель — подавлять процессы роста, развития и механизмы деления иммунных клеток. Но они также воздействуют и на другие клетки организма.

В последнее время стали использовать современные биологические препараты. В их основе — антитела, блокирующие сигнальные молекулы или их рецепторы на поверхности иммунных клеток. Так заглушают клетки или сигнальные пути, вовлеченные в аутоиммунный процесс: например, работу T-хелперов 17-го типа. Но проблема в том, что аутоиммунный процесс и иммунная система — это разветвленная система. Ее невозможно погасить, воздействуя на одно звено.

Обнаружились и проблемы с биологическими препаратами. Во-первых, блокируя работу иммунных клеток, мы оставляем «бреши» в иммунной защите. Тот же T-хелпер 17-го типа дирижирует процессом борьбы против внеклеточных патогенов. Во-вторых, при многократном применении иммунная система вырабатывает свои антитела к биологическим препаратам. Ведь это, по сути, чужеродный белок. В результате биологические лекарства нередко теряют эффективность. Наконец, биологические препараты дороги. И сам принцип отключения, пусть даже отдельного звена иммунной системы, опасен.

Поэтому важно продолжать познание глубинной биологии аутоиммунного заболевания. Мы считаем, что генетический компонент этих болезней кроет в себе некоторые подсказки.

— Как можно будет использовать полученные в исследовании данные в лечении аутоиммунных и аллергических заболеваний?

— Мы исследовали генетические факторы аутоиммунных заболеваний с точки зрения эволюции.

Мы обнаружили, что треть генетических факторов были под действием естественного отбора. Причем под действием позитивного отбора. Это означает, что шло закрепление «эффективных» вариантов иммунного ответа, которые помогали человеку бороться с патогенами. Это важно, поскольку смертельные патогены мы подавили антибиотиками, пастеризацией, гигиеной, но наша генетика осталась прежней. Мы унаследовали генетику предков. Более того, вокруг нас остались микроорганизмы, внешне похожие на патогены,— симбионты человека. Например, у нас в кишечнике живут сотни разновидностей бактерий.

Следует подчеркнуть, что 90% генетических факторов аутоиммунных болезней затрагивают регуляцию генов, а не структуру гена (то есть белки не дефектны). Это также важно, поскольку, когда мы говорим о патогенезе, на генетическом уровне мы подразумеваем регуляцию генов. Это не врожденные дефекты белков, а эволюционно настроенные механизмы, которые срабатывают в ответ на внешние стимулы. С точки зрения эволюционной гипотезы внешними стимулами являются микроорганизмы. Здесь следует напомнить, что у каждого человека с рождения имеются иммунные клетки, которые потенциально распознают собственные белки. Но эти клетки удерживаются механизмами толерантности. Действительно, аутоиммунная атака своих белков часто начинается не с рождения. Это спровоцированный процесс. Провокаторов срыва толерантности много, поэтому статистическая связь каждого провокатора с началом болезни очень слабая. Не случайно в медицине часто подчеркивается перенесенная инфекция или локальная хроническая инфекция в связи с разными аутоиммунными болезнями.

Важность нашей работы в том, что она подчеркивает особую генетически закрепленную реакцию больного на типичные инфекции и микроорганизмы вокруг нас. Значит, комплексную терапию надо дополнить воздействием на стимулы-провокаторы.

Для того чтобы облегчить жизнь больным, надо точно понять все на молекулярном уровне. Свои будущие исследования мы хотим посвятить пониманию того, как генетические факторы отвечают на триггеры при псориазе. Это нужно для того, чтобы мы перешли к научно обоснованной коррекции.

— Расскажите подробнее о тех биоинформатических программах и алгоритмах, которые использовались при проведении исследования?

— Реконструкция следов эволюции в геноме проводится «задним числом» на базе моделирования. Это сложный процесс. Процесс реконструкции филогении в аутосомных хромосомах гораздо сложнее, чем для Y-хромосомы и митохондриальной ДНК. Y-хромосома и митохондриальная ДНК наследуются по отцовской или материнской линии, поэтому новые мутации, а значит, процессы ветвления дерева проследить легко. В случае с аутосомными хромосомами, где располагается большинство генетических факторов заболеваний, новые мутации и ветвление дерева многократно запутываются процессами рекомбинации (когда материнская и отцовская хромосомы обмениваются участками). В итоге эволюционное дерево выглядит очень сложно и содержит множество альтернативных путей. Алгоритмы, которые позволяют «предсказывать» сложное дерево и масштабировать процесс на сотни геномов, появились буквально недавно. Мы воспользовались одним из подходов, который называется Relate. Этот алгоритм был использован для реконструкции генеалогии маленьких кусочков генома, где содержатся SNP-кандидаты риска (снипы) — однонуклеотидные изменения генома, связанные с заболеванием. После реконструкции генеалогии SNP-кандидатов мы использовали алгоритм CLUES для вычисления вероятности нейтральной или адаптивной эволюции, который выявляет следы естественного отбора в данном участке. Любые эволюционные реконструкции, основанные на модели идеализированной популяции (аналог идеального газа в физике), надо соотносить с показателями реальной популяции.

Наши исследования проводились на геномных данных эстонской популяции (Эстонский биобанк). Так как демография эстонской популяции отличается от «идеализированной популяции», мы моделировали нейтральную демографию эстонской популяции. Конечный вердикт об адаптивности или нейтральности мы делали после строгого сопоставления с данными моделирования. В итоге мы предсказали кандидатные снипы заболеваний, которые находились под действием естественного отбора.

Опубликовано в Nature Communications.