Как Россия обеспечивает себя радиофармацевтическими препаратами

Ядерная медицина в России — это одно из наиболее динамично развивающихся направлений научной и практической деятельности. Анализ грантов на научные исследования и разработки (2016–2023 годы) только подтверждает эту мысль. Информация отбиралась из открытой базы ЕГИСУ НИОКТР по ключевому слову «радиофармпрепарат». Всего в базе около 800 документов, но многие представляют собой промежуточные отчеты, а также диссертации, патенты на изобретения и т. п. «Ъ-Наука» отобрала для анализа 140 грантов на общую сумму 7,3 млрд руб.

Номенклатура радионуклидов, применяемых в НИР и ОКР, включает более 30 изотопов, в том числе помимо широко известных еще Sc-43, Sc-44, Fe-59, Cu-60, Cu-61, Cu-62, Cu-64, Cu-67, Ga-66, Y-86, Zr-89, I-124, Tb-152, Dy-165, Ho-166, Er-169, Yb-175, Ra-224, Bi-213, Th-226.

Три рисунка о радиофармпрепаратах

Общее представление о развитии ядерной медицины в России можно получить из нижеследующих трех рисунков.

На диаграмме 1 представлена динамика финансирования. Из рисунка видно, что за семь лет оно выросло более чем на порядок. Некоторый провал в 2020–2021 годах объясняется отвлечением ресурсов на борьбу с ковидом, к чему были привлечены многие «изотопные» организации, в частности ФМБА России и научные структуры госкорпорации «Росатом». Кстати, эти две организации проводили исследования РФП не только за счет грантов, но и по собственным научно-техническим программам, так что реальные траты на НИОКР выше, чем представлены на рисунке.

Рейтинг донаторов грантов по РФП представлен на диаграмме 2. С большим отрывом лидирует Минобрнауки, на втором месте Минздрав. На эти два министерства пришлось 76% грантов на НИОКР в РФП. Третью позицию заняли Центр стратегического планирования ФМБА и сам головной офис ФМБА, в сумме 582 млн руб., или 8% от общего финансирования грантов.

Топ-10 получателей грантов представлены на диаграмме 3. В тройку лидеров-грантополучателей входят НМИЦ им. В. А. Алмазова (частично в кооперации с Институтом экспериментальной медицины), РНЦРХТ им. А. М. Гранова и ИФХЭ им. А. Н. Фрумкина.

Суммы денежных средств не следует воспринимать как абсолютные, поскольку многие работы проводилось вне грантовых процедур, а также внутри госкорпорации «Росатом» и ее структур. Так, судя по открытым закупкам, в 2020 году для Радиевого института им. В. Г. Хлопина за 5 млн руб. искался исполнитель НИОКР «Разработка и изготовление узла выделения тория-227 из актиния-227»; а в 2021 году АО «В/О "Изотоп"» приглашал выполнить НИОКР по теме «Разработка методики выделения и очистки Th-227…» на 30 млн руб.

НМИЦ им. В. А. Алмазова

В 2020 и 2022 годах центр Алмазова получил два супергранта от Минобрнауки РФ на 853 млн и 1036 млн руб. для развития концепции «Центр персонализированной медицины». Цель — создать биомедицинскую экосистему, осуществляющую разработку и внедрение в практику здравоохранения технологий диагностики и лечения заболеваний на основе персонализированной медицины, включая оценку генетических рисков, методы фармакогенетики и фармакогеномики, биомоделирование заболеваний, модификации генома и создание препаратов для генной терапии и биомедицинских клеточных продуктов с применением технологий геномного редактирования — для повышения качества лечения и снижения смертности при ряде сердечно-сосудистых инфекционных заболеваний, сопутствующих метаболических нарушений, онкогематологических заболеваний и некоторых видах опухолей, а также при заболеваниях генетической природы, включая редкие и малоизученные.

Задачи программы

1. Разработать алгоритмы оценки генетических рисков для сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний полигенной природы в российской популяции и определить новые предикторы острых осложнений на основе омиксных технологий и методы персонифицированной профилактики. Разработать программы подготовки специалистов в области персонализированной медицины, фармакогенетики и фармакогеномики и обработки омиксных данных.

2. Разработать совокупность технологий и создать научную и образовательную инфраструктуру для персонализированной диагностики и лечения заболеваний генетической природы (в том числе редких, малоизученных и неизвестных), выявить молекулярные механизмы и определить новые мишени для персонализированной терапии таких заболеваний, включая создание инновационных генотерапевтических препаратов.

3. Разработать технологии и создать центры компетенций по персонализированной диагностике и терапии в онкологии, включая онкогематологические заболевания, опухоли головного мозга и желудочно-кишечного тракта, нейроэндокринные опухоли и разработать тераностические подходы в онкологии и совокупность персонализированных препаратов для лечения онкологических заболеваний на основе генетически модифицированных клеток иммунной системы.

Планируемые результаты

1. Впервые будут проведены широкомасштабные полногеномные исследования, определен спектр частот генетических вариантов в российской популяции и построены шкалы генетических рисков для основных заболеваний, вносящих вклад в структуру смертности (артериальная гипертензия, ИБС, сердечная недостаточность, сахарный диабет, фибрилляция предсердий).

2. Будет идентифицировано не менее 20 новых мутаций, ответственных за развитие генетически обусловленных заболеваний и определены молекулярные мишени для их терапии; создано не менее трех модельных линий животных и не менее 30 модельных линий индуцированных плюрипотентных клеток для биомоделирования заболеваний; создано не менее одного генотерапевтического препарата, не имеющего аналогов, для коррекции врожденной генетической патологии.

3. Будет разработано не менее трех лекарственных персонифицированных препаратов для лечения онкологических заболеваний на основе генетической модификации клеток, будут применены разработанные тераностические подходы для диагностики и лечения новообразований, включая четыре новых радиофармпрепарата.

РНЦРХТ им. А. М. Гранова

Центр Гранова начал цикл исследований радиофармацевтических лекарственных препаратов для диагностики методом иммуно-ПЭТ (комплексы радионуклидов галлий-68, медь-64 или цирконий-89 с таргетирующими хелатирующими предшественниками на основе наноантител, специфичных к PD-L1 и HER-2) и радионуклидной терапии (комплексы радионуклидов лютеций-177 или актиний-225 с таргетирующими хелатирующими предшественниками на основе наноантител, специфичных к PD-L1 и HER-2). На 2022–2024 годы запланированы клинические исследования (I–II фазы) радиофармацевтического лекарственного препарата на основе бифункциональных наноантител, специфичных к онкологическим биомаркерам GITR и CTLA4,— для системной лучевой терапии распространенных форм рака почки и мочевого пузыря.

ИФЭХ РАН им А. Н. Фрумкина

Институт физической химии и электрохимии в 2022 году получил от Минобрнауки большой грант на 459 млн руб. «Химия и технология радиоактивных элементов, радиоэкология и радиационная химия». Задачей является фундаментальное изучение как состава, строения, физико-химических свойств потенциальных радиофармацевтических препаратов (новых координационных соединений полидентатных органических лигандов со стабильными и радиоактивными изотопами галлия, скандия, лютеция и других редкоземельных элементов), так и особенностей их распределения в организмах лабораторных животных, что чрезвычайно важно для решения задачи адресной доставки радиофармпрепаратов к различным органам-мишеням.

Томский ядерный кластер

Владимир Чернов, заведующий отделением радионуклидной терапии и диагностики НИИ онкологии Томского НИМЦ, руководитель стратегического проекта Томского политеха «Инженерия здоровья», член-корреспондент РАН, пояснил «Ъ-Науке»: «Создание радиофармпрепаратов требует комплексного подхода — коллаборации с участием нескольких организаций, имеющих опыт работы в области ядерной физики, радиохимии, органической химии, биотехнологии, токсикологии, фармации, экспериментальной и клинической ядерной медицины. Коллаборация Томского политехнического университета и НИИ онкологии Томского НИМЦ с другими учреждениями РАН и вузами, коммерческими партнерами является примером такого успешного взаимодействия. В рамках правительственного мегагранта в Томском политехе создан центр "Онкотераностика", в котором осуществляется разработка таргетных молекул на основе каркасных белков, специфичных к различным молекулярным мишеням, экспрессируемым на раковых клетках.

В Томске организовано безотходное производство сорбционных и экстракционных генераторов технеция-99m на ядерном реакторе Томского политеха, это сейчас единственный действующий вузовский реактор в стране. Недавно было получено регистрационное удостоверение на генератор технеция-99m как на изделие медицинского назначения, что позволит поставлять его в клиники.

Разработан и получил регистрационное удостоверение оригинальный РФП на основе гамма-оксида алюминия для выявления сторожевых лимфатических узлов ("Сентискан"). Оценка распространения опухоли в эти узлы лежит в основе органосохраняющих онкологических операций. Разработанный и внедренный в клиническую практику препарат существенно более активно накапливается в лимфатических узлах по сравнению с зарубежными аналогами, что облегчает интраоперационную визуализацию сторожевых лимфатических узлов.

Впервые в истории ядерной медицины разработан и получил регистрационное удостоверение РФП 99mТс-1-тио-D-глюкоза ("Тиоскан"), который позволяет оценивать метаболизм опухоли и визуализировать злокачественные новообразования головного мозга на обычных гамма-камерах. Информативность такого исследования сравнима с ПЭТ при многократном (в пять-десять раз) снижении себестоимости. Разработка меченной 99mТс производной глюкозы особенно актуальна для России из-за недостаточного количества ПЭТ-центров, которые сконцентрированы преимущественно в крупных городах.

Перспективными являются разработки, направленные на создание РФП на основе нового класса нацеливающих молекул неиммуноглобулиновой природы (скаффолдов). Главными преимуществами этих пептидов являются небольшой размер, стабильная структура, высокая специфичность и аффинность к антигену, а также невысокая стоимость, обусловленная их экспрессией в бактериальных средах. Клинические исследования четырех РФП доказали их высокую диагностическую эффективность при раке молочной железы и легкого. Доказана потенциальная возможность создания на их основе РФП для таргетной радионуклидной терапии.

Высоким научным и практическим потенциалом обладают исследования по разработке таргетных РФП на основе пептидов. Регистрационные удостоверения получили разработанные в Томске 99mТс-октреотид ("Нейроскан") для радионуклидной диагностики нейроэндокринных опухолей и 99mТс-ПСМА ("Проскан") для визуализации рака предстательной железы».

Временные союзы

По мере необходимости возникают временные партнерства. Например, ООО «Бебиг» + НМИЦ радиологии + МРНЦ им. А. Ф. Цыба + АО «НИИ технической физики и автоматизации». Кстати, в 2022 году за разработку и внедрение в клиническую практику отечественных микросфер с радионуклидом иттрий-90 для лечения опухолей печени вручена Государственная премия (распоряжение правительства 3179-р). Ее получили сотрудники всех четырех этих организаций.

Рынок ядерной медицины в России

По итогам 2022 года услуги ядерной медицины, в том числе в рамках обязательного страхования, оказывали примерно 250 организаций: а) региональные центральные больницы и областные онкодиспансеры; б) федеральные гиганты, такие как институты Бурденко, Склифосовского, Кулакова; в) научно-медицинские центры, например НМИЦ радиологии; г) частные медучреждения, например АО «Медицина», ООО «ПЭТ-Технолоджи», АО «Европейский медицинский центр». Их работу обеспечивали около 50 производителей изотопов, радиофармпрепаратов и оборудования, например АО «Институт реакторных материалов», ООО «Радиомедсинтез» (Елец), ООО «НПП "Доза"» (Москва).

Общие показатели ядерной медицины РФ в 2022 году представлены в таблице.

В 2023 году прорабатываются четыре проекта:

1. Огромный завод в Обнинске (строит ГК «Росатом»), включающий 21 производственную линию по выпуску широкой номенклатуры активных фармацевтических субстанций, ингредиентов, лекарственных средств и препаратов на основе изотопов лютеция-177, радия-223, радия-225, актиния-225, молибдена-99, самария-156, углерода-13, углерода-14, йода-131.

2. Реконструкция московского завода «Медрадиопрепарат» под эгидой ФМБА с образованием семи новых производственных участков РФП на основе йода-123, йода-131 стронция-89, рения-188, лютеция-177, радия-223, актиния-225.

3. Производство АО «Фарм-Синтез» в Боровске Калужской области планируется существенно расширить в сторону полуфабрикатов РФП, так называемых АФС (активных фармацевтических субстанций), используя современное оборудование ведущих фирм (Christ, Bosch, Rota, Bausch+Stroebel, Sartorius, Labconco, GEA, Millipore и др.). «Чистые» помещения спроектированы и построены Ritterwand GmbH & Co.KG.

4. Институт ядерной медицины (Химки), сообщил нам президент АО «Медицина» Григорий Ройтберг, «в ноябре 2023 года завершает реализацию проекта по запуску циклотрона PETtrace 880 производства GE Healthcare (США)»: «Стоимость проекта более 1 млрд руб. Хотя это последний циклотрон, который компания поставляет в Россию, у АО "Медицина" с GE в рамках контракта есть договоренность о пятилетнем гарантийном и сервисном обслуживании. Производство РФП будет сертифицировано по стандарту GMP. Реализация проекта позволит создать полноценную ядерную аптеку с производством РФП, таких как 18F-ФДГ, 68Ga-ПСМА, 177Lu-ПСМА, 177Lu-DOTA-TATE, 225Ac. Мощность циклотрона позволяет обеспечить радиофармпрепаратами 10 сканеров, то есть полностью закрыть потребности АО "Медицина". Первые валидационные серии препаратов будут произведены уже к маю-июню 2024 года, а в августе планируется получение сертификата GMP. Это даст возможность ИЯМ (Химки) выйти на рынок с данными РФП».

Разумеется, появятся новые объекты в специализированных клиниках, получат развитие региональные структуры, такие как Многоцелевой центр облучения в Республике Татарстан, Центр радионуклидной терапии в Республике Башкортостан, здание радиологического корпуса Восточно-Сибирского онкологического центра в Иркутске, Центр радионуклидной терапии в Липецкой области, Центр ядерной медицины Улан-Удэ.

Риски ядерной медицины

Радиофармпрепараты предъявляют повышенные требования к подготовке медперсонала в области ядерной физики, радиационной медицины, био-, химфизике. На последней конференции по ядерной медицине ФГБУ «ГМЦ-ФМБЦ им. А. И. Бурназяна» ФМБА России представило важный доклад «Проблемные вопросы внедрения новых радиофармацевтических лекарственных препаратов в действующих отделениях и центрах ядерной медицины медицинских организаций». Важнейшими рисками являются выбор технологии для изготовления и ее трансфер; ответственность медицинского и производственного персонала при выпуске и контроле качества РФЛП; отсутствие стандартов качества или фармакопейных статей для конкретных наименований РФЛП, отсутствие параметров и критериев контроля качества, неоднозначность руководящих документов в части регистрации исходных реагентов и предшественников для изготовления РФЛП.

В соответствии с приказом Минздрава России от 12.11.2020 №1218н каждая организация самостоятельно устанавливает критерии (параметры) качества для каждого наименования изготавливаемого РФЛП. Контроль и границы данных параметров не регулируются нормативными отраслевыми документами.

Для обеспечения выпуска качественных и безопасных для пациента РФЛП с сохранением темпа развития отрасли актуальными задачами при изготовлении РФЛП являются:

1) разработка фармакопейных статей, стандартов изготовления и контроля качества для каждого конкретного наименования РФЛП;

2) разработка регламентирующего документа, устанавливающего требования к минимальному объему исследования нового препарата, например биоэквивалентность / токсикологическая оценка или др.;

3) установление порядка допуска организаций, которые имеют право изготовления новых / инновационных РФЛП и перечня РФЛП, доступных для изготовления непосредственно в медицинских организациях.

Заключение

Почти полную монополию в базе ядерной медицины удерживает ГК «Росатом». Это естественно, так как большинство используемых радионуклидов — реакторные искусственные изотопы. Лидерство удерживают «Маяк», ИРМ, НИИАР, Ленинградская АЭС.

Что касается короткоживущих изотопов (F-18, O-15, N-13, C-11, Ga-67, Zr-89, J-123, In-111 и др.), то подавляющее большинство производится не предприятиями «Росатома», а на банальных циклотронах, например в РНЦРХТ, «ПЭТ-Технолоджи».

В настоящее время критичен корпус специалистов по радиофармрепаратам в Минздраве, в том числе на уровне медсестер и операторов ядерных медицинских устройств.

По оценкам «Ъ-Науки», к 2030 году число процедур может увеличиться с 1 млн до 2 млн в год. Объем рынка вырастет с 10 млрд до 25 млрд руб. в год. Благодаря ядерной медицине в России ожидается повышение средней продолжительности жизни, увеличение общественно-экономической продуктивности активной старости и поэтапное поднятие пенсионного возраста, в первую очередь научных работников и военнослужащих.

Владимир Тесленко, кандидат химических наук