Как лишние хромосомы меняют пространственную архитектуру генома

В норме соматическая клетка человека содержит 46 хромосом — 22 пары аутосом и две половые хромосомы (ХХ или XY). Трисомия — это присутствие одной лишней хромосомы, как правило, возникающее в результате неправильного расхождения хромосом в мейозе при созревании ооцитов. Аутосомные трисомии приводят к тяжелым порокам развития и в подавляющем большинстве случаев летальны для эмбриона.

Причины нарушения клеточной физиологии при трисомии остаются неизвестны. Наиболее обсуждаемые гипотезы — нарушение регуляции экспрессии генов в результате увеличения содержания транскрипционных факторов, закодированных на трисомной хромосоме, и нарушение белкового гомеостаза клетки.

Сотрудники Института биологии гена РАН совместно с коллегами с биологического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова, Сколтеха и Медико-генетического научного центра им. академика Н. П. Бочкова обнаружили, что трисомии по хромосомам 13 (синдром Патац), 18 (синдром Эдвардса) и 21 (синдром Дауна) значительно меняют пространственную структуру всего генома. Укладка ДНК в ядре клетки — один из уровней регуляции активности генов. Взаимное расположение хромосом в ядре, степень пространственной сегрегации активных и неактивных районов генома, плотность укладки хроматина в глобулярных доменах и дальние взаимодействия между регуляторными участками — все это в разной степени влияет на то, какие гены и с какой интенсивностью будут работать в данном клеточном типе в данных биологических условиях. Результаты, полученные в опубликованной работе, говорят о том, что присутствие лишней хромосомы приводит к изменению числа контактов между другими хромосомами, перемещению хромосом в нехарактерные для них позиции в ядре и изменению плотности упаковки хроматина на многих участках генома. Отдельного внимания заслуживает тот факт, что присутствие лишней хромосомы 18 приводит к компактизации локусов, содержащих гены «домашнего хозяйства», от правильного функционирования которых зависит жизнедеятельность всех типов клеток в организме. Полученные данные позволяют предположить причину изменений в уровне экспрессии генов по всему геному на фоне трисомий: лишняя хромосома нарушает тонко настроенные сети регуляторных взаимодействий между хромосомами и внутри них и конкурирует с другими хромосомами за контакты с различными ядерными структурами. Проще говоря, ведет себя как слон в посудной лавке.

Сергей Ульянов, ведущий научный сотрудник ИБГ РАН, доктор биологических наук, ответил на вопросы «Ъ-Науки»:

— Как появляются хромосомы?

— Хромосомы — это определенным образом упакованные молекулы ДНК. Кроме ДНК в состав хромосом входит множество белков, выполняющих структурные и регуляторные функции. Хромосомы всегда есть в клетке. Перед делением клетки хромосомы удваиваются, и дочерние клетки в норме получают равные наборы хромосом.

— Почему возникает «лишняя» хромосома?

— «Лишняя» хромосома, как правило, появляется в клетке из-за ошибок в процессе деления. Особенно часто это происходит при созревании женских половых клеток — ооцитов. Часто «лишние» хромосомы возникают в процессе деления раковых клеток.

— Как проходило исследование?

— Использовали высокопроизводительный метод фиксации конформации хромосом. Этот метод позволяет детектировать контакты между участками хромосом. В одном эксперименте можно определить спектр всех контактов в геноме.

— Можно ли «отключить» ненужную хромосому?

— Сегодня отсутствуют технологии, которые позволяли ли бы «отключать» все гены разом на целой хромосоме. Однако разработаны методы для прицельной инактивации отдельных заранее выбранных генов. Это можно делать путем удаления гена из хромосомы или привлечения к нему специальных белков-репрессоров, которые способны подавить его активность.

— Можно ли будет в будущем использовать эти открытия ученых для лечения заболеваний, вызванных «лишней» хромосомой?

— Цель нашей работы — понять, какие именно процессы в клетке в первую очередь нарушаются при наличии лишней хромосомы. Если удастся раскрыть детали этого, можно будет разработать стратегии коррекции нарушений, в первую очередь нарушений эмбрионального развития.

Подготовлено при поддержке Минобрнауки
Использованы материалы статьи.