Лауреат премии «Вызов» Никос Логотетис — об исследованиях мозга и его связи с сознанием

В Москве состоялась вторая церемония вручения национальной премии в области будущих технологий «Вызов». «Ъ-Наука» поговорил с Никосом Логотетисом, лауреатом премии, победившим в номинации «Открытие», о том, как связаны между собой эксперименты и теория, где находится сознание и почему так сложно изучать мозг.

— Ваши исследования направлены на создание методов диагностики головного мозга и изучение механизмов, лежащих в основе восприятия и сознания. Сложно ли изучать мозг? Почему?

— Человеческий мозг неоднократно называли самой сложной структурой в известной вселенной. Он содержит около 86 млрд нейронов, 85 млрд других типов клеток и более 100 трлн синапсов. Кроме того, его структурная и функциональная организация чрезвычайно запутана, что не позволяет использовать те стратегии изучения, которые были успешны в физических науках. Например, в мозге плохо определены элементарные операционные единицы. Являются ли они нейронами? Микросхемами? Классификация зависит от вопроса. Связность элементов двунаправленная, с частыми «репликациями» оппортунистического вида. Принципы самоорганизации вложены друг в друга, создавая вероятностные динамические паттерны активности, эволюция которых зависит от начального состояния.

Любой измеряемый сигнал, как правило, имеет специфические для структуры и состояния соединения, отражающиеся в изменчивости в ближней зоне и во времени. Последняя отражает синергетические эффекты нейромодуляции и активности ассоциативных ядер таламуса. В математической физике такие системы называются сложными динамическими системами (СДС). А мозг — адаптивная система, обладающая способностью к изменениям в окружающей среде, таким как реорганизации под влиянием механизмов обратной связи, включая генеративное восприятие и различные виды памяти, обеспечивающие устойчивость к возмущениям.

Из этого следует, что региональная деятельность мозга не может быть изучена и правильно интерпретирована без одновременного мониторинга множества различных мозговых доменов, а также отслеживания изменений их эффективной динамической связности. Одним из междисциплинарных и многомасштабных подходов является одновременное сочетание функциональной МРТ с инвазивными методами, позволяющими непосредственно оценивать электрическую и нейрохимическую активность мозга, хотя правильная интерпретация таких сигналов также требует идентификации специфических для структуры мозга гемодинамических реакций, что может позволить оценивать нейронные сигналы по деконволюции временных рядов фМРТ.

Однако поразительно, что классические методы идентификации систем оказываются несостоятельными при работе с группами сложных систем, например, состоящих из нейронных, глиальных и сосудистых компонентов. Тем более, когда нейрососудистый ансамбль некоторых структур мозга, по-видимому, имеет сильные петли обратной связи, попадая в категорию «некаузальных» систем (то есть создающих функции импульсного отклика с ненулевыми значениями в диапазоне отрицательных задержек). Понять состояние сетей возбуждения—торможения (EIN), которые интегрируют сигналы от глутаматергических и ГАМК-ергических нейронов в сложной динамической манере, можно только путем сочетания электрофизиологии и МРТ с измерениями нейротрансмиттеров.

Структуры такого уровня сложности могут быть изучены только путем разработки и применения методов, которые в конечном итоге определят системы и подсистемы, позволят определить состояния мозга, динамику перехода между несколькими устойчивыми состояниями, фазовое пространство нейронных сетей, нелинейные пространственно-временные взаимодействия между большим количеством компонентов и в конечном итоге выбрать процессы, отражающие уровень самоорганизации, которые могут быть связаны с различными когнитивными способностями приматов.

Из этого следует, что изучать мозг действительно очень сложно без дальнейших интенсивных междисциплинарных разработок, сочетающих в себе множество методологий, в том числе разумное сочетание экспериментальной и теоретической работы. Пол Тагард, канадский философ, специализирующийся на когнитивных науках, справедливо заметил: «Эксперимент без теории слеп, а теория без эксперимента пуста!» Не могу не согласиться, хотя такое конструктивное слияние требует существенных изменений в системах образования.

Часто эксперимент и теория не дают ожидаемого синергетического эффекта из-за проблем в коммуникации между дисциплинами. Нередко экспериментаторы испытывают почти аллергическую реакцию на то, что они видят страницу за страницей, заполненную невразумительными связанными дифференциальными уравнениями. Но в то же время нередко теоретики теряются в упоении от бесконечных математических формул, не имеющих четкой связи с экспериментальной реальностью. На мой взгляд, мультидисциплинарная образовательная среда уже должна быть центральной особенностью обучения в бакалавриате. Ричард Фейнман, блестящий физик-теоретик, был прав, когда сказал: «Студенты-биологи пугаются из-за большого количества математических уравнений, которые можно найти в учебниках по физике; но это так только потому, что физика достаточно проста, чтобы допускать такой формализм. Биология — нет». А системная нейронаука в настоящее время является самой сложной областью исследований в биологии.

— Как работает функциональная магнитно-резонансная томография? Чем она отличается от «простого» МРТ? Какие еще технологии вы используете в исследованиях?

— Когда образец (например, ткань мозга) помещается в сильное магнитное поле и подвергается воздействию радиочастотного импульса, он излучает радиочастотный сигнал, который может быть измерен антенной. Этот сигнал возникает в результате ядерного магнитного резонанса протонов водорода молекул воды в ткани. Протоны водорода (и другие специфические ядра) могут взаимодействовать с магнитным полем, поскольку обладают спином, то есть квантованным угловым моментом. Векторное представление их вращения, известное как магнитный момент, выражает силу и направление магнитного поля «точечного источника», окружающего ядро. Когда объект, который необходимо исследовать, помещается в магнитное поле, спиновые векторы претерпевают прецессию, вызванную крутящим моментом (гироскопическую); они действуют как крошечные магниты, которые покачиваются, как вращающаяся игрушечная верхушка. Частота прецессии, названная частотой Лармора, пропорциональна напряженности магнитного поля с константой пропорциональности, известной как гиромагнитное отношение.

В устойчивом состоянии спины выравниваются как параллельно, так и антипараллельно направлению магнитного поля в соответствии с так называемым распределением Больцмана. При стандартной клинической нагрузке 1,5 Тл избыток параллельно выровненных спинов составляет один к десяти тысячам, и это число увеличивается с ростом напряженности поля. Удивительно, но этот крошечный избыток параллельной ориентации формирует вектор намагниченности, который лежит в основе сигнала МРТ. На самом деле, когда ядра подвергаются сильному импульсу радиоволн, так называемому радиочастотному (РЧ) импульсу, индуцированному в аппарате МРТ, они выбиваются из параллельной ориентации в поперечную плоскость и переходят в высокоэнергетическое состояние. Находясь в поперечной плоскости и возвращаясь в исходное положение, спины создают заметный радиосигнал, который может быть уловлен радиочастотными приемниками, являющимися стандартной частью оборудования МРТ. Термин «магнитный резонанс» относится к этой индукции переходов между энергетическими состояниями, и он возникает, когда частота возбуждающего импульса находится на частоте Лармора. ВЧ-импульс заставляет спины вступать в когерентную прецессию, но и поперечная намагниченность, и когерентность экспоненциально затухают в процессе, известном как релаксация. Это затухание сигнала сразу после окончания импульса дает информацию о свойствах ткани и может быть использовано для создания контраста изображения.

В биологических и клинических науках большинство сигналов МРТ исходит от ядер водорода в воде, поскольку последняя является наиболее распространенным (70–90%) компонентом живых тканей. Гиромагнитное отношение протонов составляет 42,58 МГц/Тесла, что означает, что типичный клинический магнит 1,5 Т имеет резонансную частоту около 64 МГц, а магнит 7 Т — около 300 МГц. Неудивительно, что напряженность поля и частота — это термины, которые используются как взаимозаменяемые для характеристики мощности сканера.

Для создания МР-изображения, скажем, анатомического изображения мозга, необходим механизм контрастирования, способный отделить различные части мозга друг от друга (например, серое вещество от белого или спинномозговую жидкость), и механизм, с помощью которого этот контраст может быть рассчитан для каждого отдельного элемента объема, обычно называемого МРТ-оксел. МРТ-контраст может быть получен на основе ряда различных величин, включая региональную спиновую плотность, диффузию воды или упомянутые выше времена релаксации. Большинство МР-изображений в биомедицине основывается на продуманном выборе параметров получения, которые делают изображение дифференцированно чувствительным (также называемым взвешенным) к процессу релаксации.

Пространственная локализация (характерная для типичных МР-изображений) достигается за счет использования небольших градиентов магнитного поля, которые накладываются на однородное магнитное поле сканера, и последующего использования вышеупомянутого отношения Лармора. Согласно последнему, относительное положение воксельных протонов вдоль малого градиентного поля кодируется их различием в резонансной частоте.

Функциональная МРТ возможна, поскольку физические и химические события, лежащие в основе изменений скорости релаксации, могут косвенно отражать в той или иной степени изменения нейронной активности. На скорость релаксации при фМРТ может влиять спиновое движение (например, кровоток), диффузия или изменение однородности поля. Соответственно, функциональные активации в мозге могут быть обнаружены с помощью МРТ путем прямого измерения перфузии тканей, насыщения крови кислородом, объема крови или, возможно, даже диффузии воды.

Первая демонстрация способности МРТ отображать активацию коры головного мозга через гемодинамику была осуществлена с использованием хорошо зарекомендовавшего себя в клинической практике внутрисосудистого контрастного вещества «Магневист». Однако большой успех имеет совершенно неинвазивный метод, известный как кислородно-кровяной контраст (BOLD), который был открыт Сейджи Огавой, заметившим, что контраст изображений мозга высокого разрешения, полученных с помощью импульсных последовательностей градиент-эхо, возможен потому, что гемоглобин крови, который находится в эритроцитах и, таким образом, неоднородно распределен в тканях, является диамагнитным, когда он насыщен кислородом. Этот эффект впервые описали Лайнус Полинг и его ученик Кориэлл, которые использовали простой прибор, состоящий из проволоки, стеклянной трубки, весов и небольшого электромагнита! Проволока была подвешена к одному из плеч весов и удерживала трубку, помещенную между полюсами электромагнита. Они наполнили ее кровью крупного рогатого скота, уравновесили и измерили вес. Прохождение электрического тока через катушки изменяло видимый вес, и это изменение было пропорционально количеству dHb в крови.

Теперь мы знаем, что обычное увеличение сигнала, регистрируемое в наиболее часто используемых экспериментах BOLD фМРТ, связано с тем, что нейронная активация вызывает региональное увеличение мозгового кровотока (CBF) и потребления глюкозы, которое всегда больше, чем скорость потребления кислорода (CMRO2), поскольку поглощение кислорода ограничено диффузией. Таким образом, чистый эффект нейронного возбуждения заключается в парадоксальном на первый взгляд снижении концентрации дезоксигемоглобина, что, в свою очередь, увеличивает интенсивность сигнала. Подробности и литературу, связанную с этим кратким описанием, можно прочитать в двух моих публикациях в Nature (2001 и 2008), которые в настоящее время цитируются более 12 000 раз и регулярно используются в качестве «учебного материала».

— Как по результатам сканирования можно изучать взаимодействие различных областей мозга?

— Основная проблема при интерпретации результатов фМРТ заключается в пространственно-временной многокомпонентности нейрофизиологических и фМРТ-сигналов. Часто используемым методом измерения электрической активности мозга долгое время была электроэнцефалограмма (ЭЭГ), использующая экстракраниальные электроды с ограниченной пространственно-временной точностью и соотношением сигнал/шум. Уже в первых исследованиях ЭЭГ низкочастотные модуляции сигнала были классифицированы на ряд определенных частотных диапазонов, таких как дельта (0–4 Гц), тета (4–8 Гц), альфа (8–12 Гц), бета (12–24 Гц) и гамма (24–40/80 Гц). Классификация была основана на сильной корреляции каждого диапазона с определенным поведенческим состоянием, включая бодрствование и сон. Колебательная активность в этих диапазонах была связана с таламокортикальными петлями и модулируется системой восходящей сети и базальным передним мозгом. Но ритмическая активность, связанная с некоторыми из частотных диапазонов ЭЭГ, также была зарегистрирована для спикирующих главных проекционных нейронов. Многие пирамидальные нейроны в слое 5 неокортекса демонстрируют длительную, от 5 до 12 герц, ритмичность, обусловленную внутренними свойствами мембраны, такими как натриевая проводимость, которая необходима для ритмичности, а также кальций-зависимая проводимость, которая сильно ее изменяет. Частотный диапазон вышеупомянутых сигналов был усовершенствован и оптимизирован для внутричерепных исследований активности мозга. Электроды могут измерять активность на микроскопическом и мезоскопическом уровне, при этом первый отражает активность одного нейрона, а второй — микросхем под влиянием нейромодулирующей активности. Сигналы Band-Limited-Power (BLP), такие как дельта, тета... гамма и пульсации, известны как сигналы Low Frequency-Power (LFP), а действия отдельных нейронов известны как активность сигнальных единиц (SUA) и множественных единиц (MUA) на мезоскопическом уровне.

Это только часть физиологии. Еще более сложной является многогранная природа сигналов фМРТ. Как я показал в первой работе (Nature, 2001), где были представлены результаты одновременной электрофизиологической регистрации и фМРТ, во время простой сенсорной стимуляции BOLD-активация связана с преходящими MUA и устойчивыми LFP-ответами с сильным начальным фазическим компонентом. При сложных стимулах и во время психофизических задач LFP коррелирует с BOLD, в то время как MUA часто может быть полностью отделена от фМРТ-ответов. Сигнал фМРТ в основном отражает входные сигналы и внутрикортикальную обработку области. Поэтому он не может дифференцировать функционально-специфическую обработку и нейромодуляцию, сигналы снизу вверх и сверху вниз (обратное распространение) и потенциально может путать возбуждение и торможение из-за бесконечных возбуждающих и тормозных взаимодействий в кортикальных и часто подкорковых микросхемах. В областях коры, в которых когнитивные способности, связанные со стимулом или задачей, представлены слабо (например, инстанцированы в активности очень небольшого числа нейронов), объемная передача, которая в основном лежит в основе измененных состояний мотивации, внимания, обучения и памяти, может доминировать над гемодинамическими ответами и делать невозможным вывод о точной роли области в решении поставленной задачи. Нейромодуляция, а также степень и тип подкорковых проекций, вероятно, определяют конечное пространственно-временное разрешение сигнала, которое может позволить интерпретировать активность.

Прагматичные попытки понять принципы функционирования (или нарушения функционирования) мозга, лежащие в основе нашего познания, не могут продолжать игнорировать вышеупомянутые факты, и именно эта твердая убежденность привела к интенсивным и целенаправленным усилиям моей исследовательской группы по разработке и применению мультимодальных подходов, которые позволяют картировать крупномасштабные сети и последующее исследование их компонентов с помощью комбинированных физиологических, фармакологических и нейрохимических инвазивных методов.

Дальнейшее развитие многомасштабной и многосайтовой регистрации активности мозга, наконец, может дать представление о нормальных и патологических состояниях мозга, предсказать нейронные события с помощью многоструктурных (очень много областей интереса, точно определенных анатомически в МРТ/ФМРТ-исследованиях) паттернов активности, требующих тензорной кластеризации и определения состава на макромасштабном уровне. Критически важным сейчас и в будущем является сочетание исследований в области системной нейронауки с математическими и вычислительными подходами, которые могут наилучшим образом описать генеративную (включая обратное распространение, вызванное накопленным опытом) природу сигналов и состояний.

— Есть несколько теорий о том, где находится сознание человека. Некоторые ученые считают, что в мозге есть конкретные области, которые могут выступать в качестве субстрата сознания. Другие придерживаются мнения, что весь мозг участвует в этом процессе. Как вы относитесь к этим теориям? Какая кажется вам наиболее верной? Может ли возникнуть новая теория сознания, объединяющая мнения ученых?

— В последние несколько десятилетий наблюдается расцвет нейробиологических теорий сознания в основном благодаря растущей зрелости системной нейронауки, которая позволяет лучше связать ментальные состояния с мозговой активностью в пространстве и времени. Несколько теорий подчеркивают роль иерархически высоких ассоциативных областей коры, включая лобную и теменную кору, в то время как другие выдвигают гипотезу, что сознание возникает в задней кортикальной «горячей зоне», расположенной в задней части мозга и включающей части теменной, височной и затылочной долей. Кроме того, часто высказывается предположение, что наше тело также влияет на наш разум, поскольку наши мысли, чувства и поведение частично формируются внутренними сигналами, поступающими от нашего тела, и обрабатываются системами, включая инсулу, которая в значительной степени определяет нашу интероцепцию. Лично я считаю все это «выдачей желаемого за действительное», которая все еще отражает удачу знаний и опыта в изучении мозга как сложной динамической системы.

Понимание «нейронных коррелятов сознания» было моей первоначальной исследовательской целью на протяжении более десяти лет. В настоящее время интенсивные дальнейшие исследования также проводятся моими коллегами и студентами. Мои собственные исследования сознания начались с электрофизиологических записей у нечеловекообразных приматов, сообщающих об их восприятии во время перцептивной мультистабильности, которую мы испытываем, когда нам показывают бистабильные изображения, как, например, ниже, слева.

Когда вы впервые смотрите на центральное изображение на картине Сальвадора Дали «Три возраста», что вы видите? Большинство людей сразу же воспринимают мужское лицо, устремленные в небо глаза и поджатые губы под кустистыми усами. Но при повторном взгляде изображение перестраивается в более сложную картину. Нос и седые усы мужчины превращаются в плащ и накидку сидящей женщины. Блеск в глазах мужчины становится светом в окнах или отблесками на крышах двух коттеджей, приютившихся на потемневших склонах холмов. Тени на щеке мужчины превращаются в ребенка в коротких штанишках, стоящего рядом с сидящей женщиной. Оба, как теперь ясно, смотрят через озеро на коттеджи из отверстия в кирпичной стене, отверстия, которое мы когда-то видели как очертания лица мужчины.

Существует бесчисленное множество примеров такой перцептивной мультистабильности, но для того, чтобы разобраться в нейронных основах, я решил использовать так называемое бинокулярное соперничество, которое позволяет надежно обучать нечеловеческих приматов, таких как макаки.

Бинокулярное соперничество — это ситуация, возникающая всякий раз, когда изображения, воспринимаемые двумя глазами, слишком различны, чтобы их можно было объединить в единое восприятие. Например в случае с солнечным лучом (слева) и лицом (справа) человек видит лицо, чередующееся с солнечным лучом. Сенсорные стимулы остаются неизменными, но сознательное восприятие постоянно чередуется с течением времени, причем длительность доминирования и подавления восприятия зависит от стимула. У нескольких животных были проведены записи в самых разных областях коры и подкорки, в которых задействовано большое количество структур с изменяющейся динамической связностью. Результаты показали, что бинокулярное соперничество отражает системные изменения состояния, характерные для всех мультистабильных явлений. Оно может быть непрерывным или индуцированным и обладает «идиосинкразической» перцептивной памятью.

Большое количество нейронов может проявлять специфическую для стимула активность, которая не коррелирует ни с какими изменениями восприятия. В ранних зрительных областях перцептивные сдвиги коррелируют с тонкими общими изменениями в возбуждении нейронов. Инферотемпоральная (ИТК) и префронтальная (ПФК) области, по-видимому, отражают разрешение перцептивной двусмысленности, причем последняя наиболее активна во время «переключения». Но ни одна отдельная зрительная область не может быть «местом» перцептивного доминирования или подавления бистабильного стимула. Вместо этого речь идет о самоорганизации мозговой системы, отражающей изменяющиеся во времени пространственно-временные состояния мозга и их динамическую связность. Точное предсказание перцептивного переключения возможно только в том случае, если мультидисциплинарные и многомасштабные записи активности будут оптимизированы, объединены в модели, обобщены с помощью теоретических подходов и затем использованы для преобразования последовательностей изменений высокоразмерных сигналов в совокупности событий, которые в конечном итоге отражают то, что сознательно воспринимается.

— Как вы думаете, возможно ли в будущем полностью исследовать мозг и что для этого нужно?

— Как я уже говорил, проникновение в структуру мозга, его состояния, сети и принципы самоорганизации в принципе возможно при условии дальнейшего развития и оптимизации мультидисциплинарных и мультимасштабных (микро-, мезо- и макромасштабных) методов, сильно уменьшающих неправильную интерпретацию как можно большего числа сигналов (электрических, нейрохимических, связанных с метаболизмом и т. д.). Примечательно, что эти исследования в значительной степени зависят от экспериментов на животных. Мы еще не приблизились к тому состоянию, когда неинвазивные методы, применяемые на здоровых людях или пациентах, позволят проникнуть в функционирование мозга, используя исключительно любую из существующих неинвазивных методик.

Подготовлено при поддержке премии «Вызов»