В 1990 году Борис Ельцин помог Юрию Лужкову возглавить Мосгорисполком, а в 1991 году политики активно поддерживали друг друга на выборах. При помощи господина Ельцина тандему Гавриил Попов — Юрий Лужков еще во времена СССР удалось получить особые полномочия. В июне 1992 года, после отставки господина Попова, Борис Ельцин назначил господина Лужкова мэром. В 1993 году президент и мэр вместе противостояли Верховному совету РСФСР и Моссовету.
В сентябре 1993 года Юрий Лужков обвинил председателя Госкомимущества Анатолия Чубайса в "преступлениях в области приватизации". Итогом конфликта стало введение в Москве указом президента "особого порядка приватизации".
2 марта 1995 года после убийства тележурналиста Владислава Листьева Борис Ельцин объявил об отставке начальника ГУВД Москвы Владимира Панкратова. Мэр безрезультатно оспаривал отставку в судах.
Летом 1996 года господа Ельцин и Лужков вновь поддержали друг друга на президентских и мэрских выборах.
Осенью 1998 года мэр открыто выступил против Кремля, поддержав борьбу коммунистов против назначения премьером Виктора Черномырдина и вступив в альянс с возглавившим правительство Евгением Примаковым. Вскоре он создал движение "Отечество", ставшее основой блока "Отечество — Вся Россия" (ОВР), объявившего своей целью победу на выборах в Госдуму. В ответ против мэра была начата информационная война. Ее проявлениями стали, например, запрет ВВС на полеты вертолета градоначальника, отставка главы ГУВД Москвы Николая Куликова и серия разоблачительных программ Сергея Доренко на ОРТ.
В декабре 1999 года блок ОВР не смог получить большинство в Госдуме, и в марте 2000 года господин Лужков объявил о поддержке на президентских выборах Владимира Путина. Окончательное примирение произошло в июне, когда новый президент взял мэра с собой в поездку в Италию. В декабре 2001 года господин Лужков выступил одним из создателей партии "Единая Россия". Позже его поддержка позволяла Кремлю уверенно побеждать на выборах в Москве. Так, на выборах в Госдуму в 2003 и 2007 годах единороссы получили в столице 34,43% и 53,92%, а в 2004 и 2008 годах Владимир Путин и Дмитрий Медведев — 68,61% и 71,52% голосов соответственно.
Одновременно градоначальник продолжал вступать в конфликты с представителями федерального центра. Он резко выступал против присоединения к ВТО, боролся с главой МЭРТа Германом Грефом по вопросу принадлежности памятников культуры, критиковал главу Минфина Алексея Кудрина.
В июне 2007 году Юрий Лужков досрочно поставил перед президентом вопрос о доверии и был переназначен.
В ноябре 2008 года для мэра началась новая "черная полоса". На его слова о правильности прямых выборов глав регионов Дмитрий Медведев предложил недовольным "подать заявление". В 2009-2010 годах было возбуждено несколько уголовных дел против крупных столичных чиновников, был уволен глава ГУВД Владимир Пронин, а закрытие Черкизовского рынка сопровождалось материалами СМИ о давней дружбе его владельца Тельмана Исмаилова с градоначальником.