Из зарубежных стран наиболее резко на второй процесс по делу ЮКОСа реагировали США. 6 февраля 2007 года официальный представитель госдепартамента Шон Маккормак заявил, что новые обвинения Михаилу Ходорковскому «поднимают серьезные вопросы в отношении главенства закона в России». Такую же позицию заняли многие сенаторы. Например, 21 февраля 2007 года Том Лантос заявил: «Я не думаю, что избирательное преследование такого рода является верным, оно отбрасывает очень большую тень на репутацию России». 18 июня 2009 года Роджер Викер и Бенджамин Кардин представили Сенату резолюцию, в которой требовали снять новые обвинения с бывших руководителей ЮКОСа. В декабре 2010 года сенатор Джон Маккейн назвал Михаила Ходорковского «пленником мафии».
Парламентарии других стран также обращали внимание на процесс. В июне 2009 года в Парламентской ассамблее Совета Европы экс-министр юстиции ФРГ Сабина Лойтхойзер-Шнарренбергер зачитала доклад, где сделала предположение о политических мотивах суда. Вскоре германский бундестаг одобрил резолюцию Партии «зеленых» с нелестными отзывами о судебной системе России. В сентябре 2009 года итальянский парламент призвал премьера Сильвио Берлускони выступить в защиту господина Ходорковского. В октябре 2009 года группа депутатов Палаты общин британского парламента попросила главу МИДа Дэвида Милибэнда публично осудить процесс во время визита в Россию, чего тот, правда, делать не стал. 14 декабря 2010 года председатель Европарламента Ежи Бузек встретился матерью Михаила Ходорковского и заверил ее, что Евросоюз стоит на стороне экс-главы ЮКОСа.
Многие международные правозащитные организации, такие как Freedom House, Human Rights Watch и Amnesty International, расценили процесс как политический и обратились с письмами к руководству России с требованием соблюсти верховенство закона.
В России освобождения Михаила Ходорковского в первую очередь добивалась оппозиция, сделавшая фигуру бизнесмена символом сопротивления Кремлю. Лидеры оппозиции называли обвиняемых «мужественными людьми, не сломленными 6-летним тюремным заключением» (Гарри Каспаров, 29 октября 2009 года в своем блоге) или «мучениками» (Борис Немцов, 25 октября 2010 года в открытом письме президенту Дмитрию Медведеву). В поддержку подсудимых проводились митинги и многочисленные акции.
В защиту обвиняемых неоднократно выступали различные деятели культуры и искусства. 10 ноября 2008 года в интервью немецкому журналу Spiegel известные писатель Борис Акунин рассказал, что изучил дело ЮКОСа и считает его фигурантов невиновными. 2 ноября 2010 года писатели Фазиль Искандер и Борис Стругацкий, режиссеры Эльдар Рязанов и Павел Лунгин, актеры Олег Басилашвили, Лия Ахеджакова, Инна Чурикова и другие в письме к президенту России призвали оправдать господ Ходорковского и Лебедева. Аналогичные заявления делали многие музыканты — от классика-композитора Арво Пярта, посвятившего Михаилу Ходорковскому свою симфонию, до рокера Юрия Шевчука. Среди защитников бизнесменов были и лауреаты Нобелевской премии физик Виталий Гинзбург, писатели Марио Варгас Льоса и Эли Визель. Последний в июне 2010 года начал в США кампанию в поддержку господина Ходорковского, заявив, что считает его дело политическим.