10 января 1994 года появилось первое Министерство по делам национальностей и региональной политике, созданное путем объединения госкомитетов по делам федерации и национальностей и по социально-экономическому развитию Севера (Госкомсевер). Первым и самым известным министром был Сергей Шахрай. 4 марта 1996 года ведомство преобразовано в Министерство по делам национальностей и федеративным отношениям. 30 апреля 1998 года оно стало Министерством региональной и национальной политики.
22 сентября 1998 года в результате раздела министерства появились самостоятельные Министерство региональной политики и Министерство национальной политики. 25 мая 1999 года Минрегион преобразован в Госкомсевер, часть его полномочий передана создаваемому на базе Министерства национальной политики Министерству по делам федерации и национальностей. 17 мая 2000 года его преобразовали в Министерство по делам федерации, национальной и миграционной политики. 17 октября 2001 года министерство ликвидировали, его функции были распределены между другими ведомствами.
13 сентября 2004 года образовано Министерство регионального развития, в компетенцию которого вошли вопросы совершенствования федеративных отношений, развития местного самоуправления, социально-экономического развития субъектов. Всего его возглавляли шесть человек (один в ранге врио). Самым статусным был нынешний вице-премьер Дмитрий Козак (2007-2008), при котором Минрегиону были переданы полномочия по координации деятельности Фонда содействия реформированию ЖКХ (сейчас у Минстроя) и статус заказчика профильных ФЦП.
21 мая 2012 года сформированы Агентство по строительству и ЖКХ (ныне Минстрой) и отдельное Министерство по развитию Дальнего Востока, которые получили часть полномочий Минрегиона. В 2014 году появились еще два "региональных" министерства — по делам Северного Кавказа и по делам Крыма.
Последним главой ведомства с октября 2012 года был экс-губернатор Костромской области Игорь Слюняев. За последние два года Минрегион утратил функции госзаказчика по большинству курируемых ранее ФЦП. В 2013 году на нужды министерства было выделено 122,62 млрд руб., в 2014 году — 50,56 млрд руб.