Сугубо медицинский термин «глиобластома» сегодня у всех на слуху. Дмитрий Хворостовский, Михаил Задорнов, Жанна Фриске, Валерий Золотухин, Ив Сен-Лоран, Георг Отс — их унесла эта болезнь. Она отнимает жизни, не оглядываясь на известность и богатство.
Фото: Фото предоставлено О.И.Гуриной из ФГБУ «НМИЦПН им. В. П. Сербского»
Фото: предоставлен проф. А,В Головиным
Фото: предоставлено проф. А,В Головиным
Фото: предоставлено проф. А,В Головиным
Монстр в мозге
Фото: фото предоставлено НМИЦ нейрохирургии им. академика Н.Н. Бурденко
Фото: фото предоставлено НМИЦ нейрохирургии им. академика Н.Н. Бурденко
Глиома — это аномальное разрастание опухолевой структуры в мозговой ткани человека. Это образование представлено совокупностью очень разных клеток, это "гетерогенная опухоль" по терминологии ученых. Особенностями глиомы считают ее отличное от других опухолей происхождение и отсутствие метастазирования. Однако ее опухолевые клетки обладают способностью мигрировать в здоровую ткань мозга, что значительно усложняет ее лечение. Глиобластома — самая агрессивная стадия глиомы.
Традиционные подходы: хирургическое удаление опухоли, лучевой метод и химиотерапия, к сожалению, не очень продлевают жизнь пациентам. Хирургическое вмешательство не позволяет полностью удалить опухолевые клетки, так как, во-первых, нейрохирург не может удалить лишнее, щадя жизненно важные ткани мозга; во-вторых, опухоль представляет собой неровную структуру без четких границ, и неизвестно, сколько опухолевых клеток уже проникло в ткани здорового мозга. Лучевое лечение и химиотерапия способны лишь притормозить рост опухоли, но не остановить его.
Развитие молекулярных методов позволило изучить глиомы на уровне генов. Результатом исследований явилось изменение классификации Всемирной организации здравоохранения в 2016 году, куда вошли понятия о ключевых для развития глиом мутациях нескольких генов. Классификация стала более четкой и основанной не на визуальных особенностях клеток опухоли, а на их молекулярных характеристиках.
Но и это не очень продвинуло терапию заболевания и не улучшило перспективы пациентов. Ученые во всем мире создают международные консорциумы для поиска решения.
В России принята программа исследования глиом при финансировании Российским фондом фундаментальных исследований (РФФИ).
Она объединила специалистов в области медицины, биологии, химии, физики и биоинформатики, которые разрабатывают новые подходы к диагностике и лечению глиомы. Физики, химики, биологи и медики активно ищут отличия между различными формами злокачественности глиомы.
Предполагается, что успех может быть достигнут при трех условиях: 1) максимально ранней диагностике, 2) усовершенствовании технологий, позволяющих четко визуализировать опухоль и максимально полно удалить ее, 3) индивидуальной терапии для целевого подавления опухолевых клеток на основе анализа молекулярных характеристик опухоли.
Демаркация границ опухоли
При хирургическом удалении опухоли крайне важно не затронуть жизненно важные зоны мозга. Одна из передовых технологий — это операция на головном мозге с пробуждением пациента во время удаления опухоли. В мозге нет болевых рецепторов, и достаточно местного обезболивания. Врач во время операции разговаривает с пациентом и просит его решать простые задачки. Нарушение поведения пациента говорит о том, что врач вторгся в опасную зону. Подобный подход позволяет оперировать опухоли, которые раньше считались неоперабельными.
К успешным достижениям в этой области можно отнести разработку российских нейрохирургов и физиков, которые используют методику интраоперационной нейровизуализации глиом. Перед операцией пациенту вводят перорально 5-аминолевулиновую кислоту (5-АЛК), которая совершенно безопасна для человека, поскольку является промежуточным продуктом обмена в организме. Эта кислота превращается во флуоресцирующее вещество протопорфирин IX.
Академик Владислав Панченко о программе РФФИ по изучению глиом головного мозга человека
«Одна из задач, поставленных перед наукой руководством России,— найти эффективные способы диагностики, обнаружения и лечения онкологических заболеваний, среди которых выделяются глиомы головного мозга человека. Российский фонд фундаментальных исследований в кратчайшее время создал соответствующее направление в своей работе: за несколько месяцев был сформирован рубрикатор, собран пул экспертов, проведены конкурсы и открыто финансирование.
В результате по тематике изучения глиом головного мозга человека, лечения и прогноза фонд получил 62 заявки, и уже к концу 2018 года финансирование РФФИ получили 26 работ, ведущихся в данном направлении.»
Удивительным кажется тот факт, что это флуоресцирующее вещество накапливается именно в опухоли, делая ее видимой при использовании нейрохирургами специальной приставки к операционному микроскопу. Подобная технология позволяет максимально полно удалить опухоль.
МРТ-помощники
На сегодня самый значительный технический прорыв наблюдается в области дооперационной диагностики опухоли. Магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет охарактеризовать расположение и объем опухоли еще до операции. Используют МРТ с контрастным усилением в трех проекциях и в трех режимах.
Также используют МРТ-спектроскопию для оценки метаболизма в опухоли и установки степени анаплазии (потеря клеткой внешних характеристик, по котором ее можно отнести к какому-нибудь типу), а МРТ-перфузию — для определения объема крови, проходящего через опухоль.
Появилось очень важное для пациента исследование — функциональное МРТ-картирование, которое необходимо для определения близости двигательных, речевых, зрительных зон мозга к опухоли. Это необходимо для того, чтобы нейрохирург мог рассчитать, как ему удалить опухоль, нанеся минимальный урон пациенту.
Классификация глиом
Всемирная организация здравоохранения в 2007 году ввела принцип классификации глиом, разбив их по степени злокачественности и по характеристикам клеток опухоли на четыре группы, которые назвали степенями (Grade). Самая доброкачественная I Grade, самая агрессивная IV Grade, или по-другому — глиобластома. Классификация использовала гистологические характеристики опухолевых клеток. В 2016 году ВОЗ вводит новую классификации глиом, которая требует при постановке диагноза опираться не только на гистологические особенности клеток опухоли, но и на результаты иммуногистохимии и FISH-анализа и секвенирования. Требуется оценивать мутации IDH1/2 и ТР53, делеции ATRX и ко-делеции 1p/19q.
Лучевая хирургия
Но если и при всех этих подходах врачи не берутся за операцию, на помощь им приходят современные линейные ускорители, такие как «кибернож». Уникальная установка, которая дала начало новому направлению, объединяющему хирургию и лучевую терапию. Фактически «кибернож» — это радиохирургическое воздействие на опухоль без инвазивного вмешательства.
Благодаря этой установке стало возможно «удалять» опухоль, которая находится в труднодоступных областях и ранее была бы неоперабельной. Многочисленные тонкие пучки радиации, направленные на опухоль, позволяют ее уничтожить или хотя бы уменьшить при минимальном воздействии на здоровые области мозга.
Молекулярный паспорт опухоли
Но одних этих достижений оказывается недостаточно. Опухоли сильно отличаются друг от друга на генетическом уровне. Современные молекулярные подходы позволили характеризовать глиомы по ряду маркеров, однако ученые находят все новые генетические нарушения, которые влияют на чувствительность опухоли к терапии. Вполне вероятно, что через некоторое время ВОЗ предложит новую классификацию опухолей, основанную на большей выборке генетических нарушений и более приближенную к индивидуальной медицине.
Кроме того, растет понимание, что важны не только мутационные исследования генома пациента, но также нужно обратить внимание на транскриптом (результат прочтения генов в данном организме) и протеом опухолевых клеток (набор белков в них, синтезированных в результате прочтения их генома). Они сильно меняются и могут служить как диагностическим фактором, так и терапевтической мишенью. Так, например, обнаружено, что в опухоли часто изменяются транскрипты (молекула РНК) известных генов, подобное нарушение может приводить к продуцированию измененного белка или вовсе к тому, что белок не будет продуцироваться. Эти изменения могут служить для диагностики степени злокачественности, а также могут войти в панель прогностических признаков.
Новые направления в лекарственной терапии глиомы
Компьютерное моделирование действия аптамера на опухолевую клетку
Современные препараты химиотерапии стимулируют гибель опухолевых клеток. Но они также уничтожают и нормальные активно делящиеся клетки организма, что ухудшает общее состояние пациента. При этом не достигается полная гибель опухолевых клеток глиомы. Подобное лечение не позволяет продлить жизнь пациенту на длительный срок. Нужно искать новые подходы. Один из векторов таких исследований — это таргетная терапия, которая увеличивает вероятность доставки терапевтических молекул-киллеров непосредственно к клеткам опухоли. Например, есть разработки по использованию наночастиц, которые позволяют доставлять к клеткам глиомы пониженные дозы токсических веществ.
Шаг к индивидуальной терапии глиомы
Как определить, преобладание какого типа клеток наблюдается в той или иной глиоме? Как понять, какое лекарство на нее подействует и насколько оно будет эффективно? Можно поставить еще много вопросов, ответы на которые можно дать, получив клеточные культуры из опухолевой ткани пациента. По ним мы можем проанализировать состав опухоли, оценить маркеры, характерные именно для этой опухоли, оценить способность клеток мигрировать и охарактеризовать их. Все современные технологии и новые лекарства могут быть проверены на клеточных культурах глиомы человека. Наконец, можно подобрать вариант терапии (условия лучевой терапии, химиотерапию), которые будут лучшими именно для этого пациента, а это большой шаг к индивидуальной терапии для каждого пациента.
Другой подход предполагает использование онколитических вирусов, которые могут как стимулировать апоптоз (образно говоря, принуждение к самоубийству) опухолевых клеток, так и вызывать иммунный ответ, который также приводит к гибели клеток опухоли. Несмотря на ряд недостатков этой терапии, известно, что некоторые из подобных вирусов уже проходят первую и вторую фазы клинических испытаний.
Появилось новое направление по применению структурированных малых молекул ДНК и РНК, называемых аптамерами, которые предполагают использовать в терапии глиом вместо антител, а также для диагностики опухолей. И такие разработки ведутся у нас в стране. Выбирается мембранный белок, наиболее характерный для опухолевой клетки, и подбирается к нему высокоточный аптамер (как ключ к замку). Подобный аптамер может служить для терапии, диагностики, а также для таргетной доставки другого лекарства.
Нельзя не упомянуть развитие иммунотерапии опухоли, за что была вручена Нобелевская премия по медицине 2018 года. Разрабатываются антитела, которые способны заставить клетки собственно иммунной системы пациента узнавать опухоль и уничтожать ее, как все чужеродное.
Понять происхождение глиом
Очень привлекательна новая теория о происхождении глиом из незрелых клеток-предшественников мозга. Согласно этой теории в злокачественном образовании есть небольшое количество опухолевых стволовых клеток (около 5%), которые обладают бесконечным пролиферативным потенциалом (способностью к размножению), и клетки-«дочки», у которых число делений ограничено. Предполагается, что клетки-«дочки» более чувствительны к химиотерапии и лучевому воздействию и гибнут, уменьшая тем самым размер опухоли. А опухолевые стволовые клетки, как пчелиные матки в улье, снова восстанавливают их популяцию после терапии. Если следовать этой теории, то нужно принципиально изменить подход к лечению и направлять всю терапию именно на эти пять процентов опухолевых стволовых клеток.
Три с половиной тысячи лет до открытия глиомы
Сейчас глупо гадать, какой из подходов сорвет «джек-пот». Нужно развивать все направления. Очень помогает в исследованиях создание биобанков глиом, а также создание банков клеточных культур глиом. Важны также биоинформатические подходы, которые могут найти закономерности путем анализа больших массивов информации об опухолях. Технологии развиваются быстро, надо только не прекращать массированной атаки на монстра в мозге со всех сторон.
Он не бессмертен.