Регуляция нейрорецепторов может уничтожать клетки карциномы (рака) легкого. Исследование, показывающее такую возможность, проведено группой ученых из Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН и Московского физико-технического института. При обработке водорастворимой модификацией белка Lynx1 (регулятора никотиновых ацетилхолиновых рецепторов) происходит остановка деления клеток карциномы легкого и впоследствии их гибель. Проведенные опыты in vitro позволяют считать данный препарат потенциальным прототипом новых лекарств для лечения карциномы легкого.
Фото: Reuters
Фото: Reuters
Здоровье
Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (нАХР) регулируют передачу сигнала в периферийной и центральной нервной системе. Однако они были найдены и в клетках эпителия и иммунной системы. нАХР определенного типа 7-нАХР, обнаруженные в раковых клетках, играют важную роль во многих процессах, в том числе и в зарождении и развитии опухолей, связанных с табакокурением. 7-нАХР — главные рецепторы, опосредующие токсичное действие никотина в раковых клетках. Серьезной проблемой эффективности лечения онкологических заболеваний является низкая специфичность лечения. Для решения этой проблемы ученые решили использовать белок, способный регулировать 7-нАХР.
Lynx1 — белок млекопитающих, родственный -нейротоксинам из яда змей. Но в отличие от токсинов связывание Lynx1 с нАХР модулирует (активирует) эти рецепторы, что, как оказалось, запускает внутриклеточные каскады, контролирующие рост эпителиальных клеток. Ранее было известно, что кроме нейронов Lynx1 обнаруживается также в тканях почки и легкого, однако роль Lynx1 в этих органах не была изучена. Ученые из ИБХ РАН и МФТИ показали, что синтез данного белка происходит как в клетках нормальных кератиноцитов (клетках наружного слоя кожи), так и в клетках карциномы легкого, прямой кишки, кожи и других. Они с помощью метода конфокальной микроскопии обнаружили совместную локализацию Lynx1 и 7-нАХР на поверхности клеток карциномы легкого и прямой кишки. Так как активация 7-нАХР никотином способствует росту опухолевой ткани, а Lynx1, также взаимодействующий с 7-нАХР, подавляет этот процесс, то ученые предложили использовать для борьбы с эпителиальными опухолями водорастворимый вариант этого белка (ws-Lynx1).
Екатерина Люкманова, один из соавторов работы, руководитель группы биоинженерии нейромодуляторов и нейрорецепторов ИБХ РАН, доцент кафедры физико-химической биологии и биотехнологии МФТИ, говорит: «Недавно мембраносвязанный белок Lynх1 был обнаружен в ткани легкого. Было показано, что при раке легкого наблюдается снижение наработки этого белка по сравнению со здоровой тканью. В то же время искусственное увеличение наработки Lynx1 с помощью редактирования генома приводило к торможению роста опухолевых клеток. Мы предположили, что подобного действия можно добиться, используя водорастворимый аналог белка Lynx1, концентрацию которого, а следовательно, и вызываемые эффекты легче контролировать».
Эксперименты подтвердили гипотезу. Добавление ws-Lynx1 к клеткам A549 (модельная линия карциномы легкого) существенно снизило их количество спустя 72 часа. Кроме того, оказалось, что добавление ws-Lynx1 отменяет эффект никотина, стимулирующий рост раковых клеток. Авторами работы был предложен двухстадийный механизм действия препарата. Если вкратце, регуляция 7-нАХР с помощью ws-Lynx1 приводит к запуску большого количества сигнальных путей в раковых клетках, которые, в свою очередь, останавливают деление клеток и запускают программу клеточной смерти — апоптоз.
Михаил Шулепко, один из соавторов работы, научный сотрудник ИБХ РАН, добавляет: «Мы показали, что водорастворимая модификация Lynx1 останавливает деление клеток опухоли и вызывает в них апоптоз. Таким образом, использование модуляторов 7-нАХР с похожими на Lynx1 свойствами является перспективным подходом для борьбы с карциномами».
Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда.
По материалам «Water-soluble variant of human Lynx1 induces cell cycle arrest and apoptosis in lung cancer cells via modulation of 7 nicotinic acetylcholine receptors»; Maxim Bychkov, Zakhar Shenkarev, Mikhail Shulepko, Olga Shlepova, Mikhail Kirpichnikov, Ekaterina Lyukmanova; журнал PLOS One, сентябрь 2019 г.