Уже несколько лет в России в рамках программ импортозамещения происходит замена оригинальных лекарственных препаратов на отечественные дженерики. Родители детей с муковисцидозом отмечают, что дженерики порой не так эффективны, как оригиналы, жалуются на побочные явления у детей от их приема и требуют оставить им право выбирать лекарства для больных детей.
Фото: Анатолий Жданов, Коммерсантъ / купить фото
Фото: Анатолий Жданов, Коммерсантъ / купить фото
«Это базовая терапия, которая позволяет нашим детям нормально дышать»
В прошлом году на платформе Change.org родители детей с муковисцидозом создали петицию с просьбой вернуть на российский рынок оригинальные антибиотики и другие препараты импортного производства, которые до 2019 года получали в стране пациенты с муковисцидозом. В рамках правительственной кампании по импортозамещению эти препараты стали заменять российскими, а импортные оригиналы ушли с рынка. Большой протест родителей вызвала замена импортных антибиотиков «Тиенам» и «Фортум» на российские дженерики. Появилась информация, что дженерики не так эффективны, как оригиналы, и не у всех пациентов способны убить инфекцию. Вследствие их слабой эффективности в легких пациента накапливается патогенная микрофлора, что часто приводит к гибели больного. «В последние месяцы по всей стране происходят массовые замены оригинальных препаратов дженериками, побочные действия которых при пожизненном приеме не изучены»,— говорится в петиции. В ней также отмечается, что в России около 4 тыс. пациентов с муковисцидозом, многие из них из-за замены препаратов «фактически обречены на медленную и мучительную смерть».
Петицию подписало более 323 тыс. человек, но импортозамещение в сфере лекарств от муковисцидоза она не остановила.
В июле 2020 года российские врачи стали сообщать своим пациентам о замене швейцарского препарата «Пульмозим» на российскую «Тигеразу». Оба препарата представляют собой раствор для ингаляций, в основе обоих — действующее вещество дорназа альфа, которое разжижает мокроту в бронхах и помогает пациентам откашливаться. «Тигеразу» производит российская фармацевтическая компания «Генериум». «Лечения от муковисцидоза нет, но "Пульмозим" — это базовая терапия, которая позволяет нашим детям жить активной жизнью, нормально дышать,— рассказал “Ъ” отец 11-летней Карины Гагик Аракелян.— В других странах делается еще специальная физиотерапия, которая облегчает состояние пациента, но в России ее не делают. Поэтому у нас ребенок ходит на гимнастику, на батут — активные упражнения помогают ей откашливать мокроту».
В 2011 году муковисцидоз был включен в программу высокозатратных нозологий, лечение которых финансировалось из федерального бюджета (постановление правительства №1155 от 26 декабря 2011-го). Важно отметить, что лечение пациентов с другими заболеваниями, не включенными в федеральную программу, осуществляется за счет региональных бюджетов. Однако часть препаратов, необходимых при муковисцидозе, федеральной программой не финансируется — например, антибиотики, а также ферменты для этой категории больных закупаются регионами. «Пульмозим» с 2012 года закупался за счет федерального бюджета.
Карина Аракелян с рождения получает «Пульмозим» — в месяц ей требуется около 10 упаковок лекарства общей стоимостью 70 тыс. руб. «Вот сейчас, пока я с вами говорю, она прибежала с улицы, сделала ингаляцию и снова пошла гулять»,— говорит ее отец. Девочка наблюдается в Морозовской больнице, как и 300 других детей с муковисцидозом в Москве,— там у нее есть лечащий доктор, там семья и получает для девочки лекарственные препараты. «Мы знали, что идет импортозамещение лекарств, мы часто спрашивали врачей, не будут ли менять "Пульмозим", но нас заверяли, что нет, ничего такого не планируется»,— говорит отец Карины. В июле, во время планового приема, врач сообщил родителям Карины, что «Пульмозима» больше не будет, теперь выдавать пациентам будут другой препарат под названием «Тигераза». «Со слов врача я понял, что она сама еще две недели назад не знала о замене»,— говорит родитель.
К этому времени в регионах уже появились первые пациенты, попробовавшие «Тигеразу»,— и сообщения о побочных явлениях препарата.
«Бактерии съедают легкие, как гусеница листву»
Жительница Волгограда Наталья Тепловодская рассказала “Ъ”, как ее десятилетняя дочь Злата сделала ингаляцию дженериком: «Я пробовала один раз дать ребенку "Тигеразу". "Пульмозим" закончился, купить в Волгограде его уже нигде нельзя, а "Тигеразу" нам выдали. Дочь сразу стала говорить, что у нее жжет в горле. Потом ни с того ни с сего начала чихать, стали слезиться глаза. Конечно, я сразу убрала этот препарат и больше его не давала. Второй раз испытывать судьбу не стала. И теперь мы как на паперти стоим: помогите, ради бога, кто чем может. Везде спрашиваю, как достать "Пульмозим". Стала просить родственников на Украине, они мне присылали несколько раз. Но так не будет же вечно. Я каждый день с ужасом думаю, что делать, когда он закончится, а родственники не смогут прислать».
По словам Натальи, другие родители рассказывали ей о похожих побочных явлениях у их детей после приема «Тигеразы»: «Две мамы мне сказали, что у детей тоже было жжение в горле, а эффекта лечебного они не заметили».
На «Пульмозиме» Злата хорошо себя чувствует, ходит в школу, ведет жизнь обычного ребенка. «На этом препарате эффект виден сразу,— говорит Наталья,— разжижается мокрота, и ребенок чувствует себя совсем по-другому. Мы еще делали ингаляции в нос — обычно, если ребенок заболевает, два-три дня таких ингаляций, и все проходит».
Для пациентов с муковисцидозом любая вирусная или бактериальная инфекция может закончиться трагически — в дыхательных путях накапливается тяжелая мокрота, а откашлять ее пациенты с таким диагнозом не могут. «У наших детей появляются страшные бактерии в организме, они съедают легкие, как гусеница листву»,— говорит Наталья. Именно поэтому эффективные ингаляции так важны, отмечает она.
Председатель правления региональной общественной организации помощи больным муковисцидозом «На одном дыхании» (Москва) Ирина Дмитриева, воспитывающая ребенка с муковисцидозом, собирает от родителей жалобы на побочные явления от «Тигеразы» и передает их в Общественную палату РФ.
По ее словам, она получила уже более 20 жалоб:
«Кто-то жалуется на сыпь. У одной девочки слезала кожа с пальцев рук, с пальцев ног. Кто-то говорил о падении сатурации. Кто-то жалуется на одышку, на бронхоспазм.
Еще бывают болячки вокруг рта, учащенный пульс, тахикардия. Вообще — самые разнообразные побочки. Причем, на "Пульмозиме" у этих же пациентов ничего такого не было вообще. Поэтому когда "Генериум" говорит нам, что у "Пульмозима" тоже есть побочки, я с такой аналогией не согласна — ведь у этих конкретных пациентов на нем не было никаких побочек».
По словам Дмитриевой, чиновники Минздрава предлагают родителям подождать какое-то время, пока дети привыкнут к новому препарату. «Есть мнение, что во время переходного периода бывают такие побочные явления, и стоит немножко подождать — может быть, все пройдет. Но если меня спрашивают мамы, что делать, я никого не призываю ждать: они лучше видят, можно ждать или нельзя, а если ребенку плохо, терпеть это точно не надо».
«Моя дочь десять лет пользуется "Пульмозимом", она на нем хорошо себя чувствует, ведет активную жизнь,— говорит Гагик Аракелян.— Почему я должен рисковать ее здоровьем и жизнью? Я этого не хочу!»
«У людей должен быть выбор»
Фото: Анатолий Жданов, Коммерсантъ
Фото: Анатолий Жданов, Коммерсантъ
Член ОП РФ Екатерина Курбангалеева рассказала “Ъ”, что после выхода на российский рынок «Тигеразы» препарат «Пульмозим» практически был вытеснен с рынка: «Российский партнер производителя "Пульмозима" перестал закупать и разливать этот лекарственный препарат, поскольку он востребован в основном только пациентами с муковисцидозом, а им осуществляются централизованные закупки "Тигеразы"».
«И если у пациента есть побочный эффект на "Тигеразу", то заменить этот препарат сегодня нечем»,— говорит Курбангалеева. При этом она отмечает, что наличие побочных явлений не говорит о том, что препарат плохой — на «Пульмозим», по ее словам, у некоторых пациентов тоже были побочные реакции.
«Дело не в том, плохой или хороший это препарат, дело в том, что у пациентов и их лечащих врачей должен быть выбор,— считает Курбангалеева.
— У нас в Общественной палате РФ недавно было обсуждение на эту тему, и Елена Максимкина, директор департамента Минздрава, который занимается закупками лекарств, подтвердила это. Но по сути-то этого выбора сейчас нет».
Об отсутствии выбора говорит и Гагик Аракелян: «Не было никаких общественных обсуждений, нас заранее не оповестили о замене, а просто поставили перед фактом. Может быть, мы бы успели как-то подстраховаться. Может быть, изучили бы отзывы других родителей, получили дополнительную информацию. Но сейчас у родителей нет альтернативы. Мы знаем, что есть побочки, и мы не хотим играть в рулетку с жизнями детей». По словам отца, власти могли бы предложить пациентам альтернативу в виде денежных выплат на покупку препарата: «Я бы сам нашел способы, как его покупать и привозить, даже если его нет в стране».
Покупку «Пульмозима» на собственные средства семья не осилит, говорит Гагик Аракелян: «Это же не вчера началось. Карина принимает несколько разных препаратов, и по ним тоже прошли замены в рамках импортозамещения. Например, "Креон" заменили на "Микрозим, и мы увидели у дочери ухудшения. Мы стали покупать "Креон" на свои средства. Но это мы можем потянуть, а "Пульмозим" — уже нет».
Законодательство предлагает выход для тех пациентов, у кого есть побочные явления от приема препаратов, полученных в рамках госзакупок. «Есть только один путь замены препарата,— говорит Ирина Дмитриева.— Пациент может оформить жалобу, соберется врачебная комиссия, зафиксирует непереносимость препарата, после чего по индивидуальной закупке будет приобретен другой препарат. Но для такой процедуры необходимо сначала дать ребенку препарат, зафиксировать побочки. Не все родители на это готовы».
Если врачебная комиссия подтвердила наличие побочных явлений, пациент с заключением врачей обращается в региональный минздрав, который должен организовать для него индивидуальную закупку, уточняет Екатерина Курбангалеева: «При этом такая закупка проходит уже не по названию действующего вещества, а по торговому наименованию, то есть в нашем случае покупать должны непосредственно "Пульмозим"».
Даже получив на руки заключение врачебной комиссии, родители часто не могут получить препарат быстро.
«Вы не представляете, какие круги ада приходится проходить, доказывая наличие побочных явлений,— рассказывает, в свою очередь, Наталья Тепловодская.— У наших мам нервная система расшатана, мы все сидим кто на антидепрессантах, кто на успокоительных.
Можно собрать эту врачебную комиссию, но не факт, что это поможет. Найдут 500 причин для отказа, чтобы не покупать импортный препарат. И даже если у тебя на руках уже будет решение врачебной комиссии и ты пойдешь подавать документы на закупку, там найдут еще причины — то нет какой-то печати, то нет подписи главного пульмонолога, то еще чего-то нет. Они тянут время. А это заболевание не терпит затяжек времени. Его нужно на корню держать под контролем. Если мы будем держать в узде этот муковисцидоз у ребенка, ребенок будет жить».
В рамках импортозамещения десятилетней Злате заменили импортный антибиотик «Меронем» на российский «Меропенем». «Сразу пошла побочка у ребенка, кашель, аллергическая реакция, уже три раза скорую вызывали на фоне приема этого препарата, врачи зафиксировали побочку, мы сейчас ждем врачебную комиссию,— продолжает Тепловодская.— Понимаете, есть легкие мутации при муковисцидозе, есть сильные. А у дочери еще и аллергия, астма. Ну как можно на заменитель сажать такого ребенка? Я уже сама стала покупать "Меронем", потому что дочке он подходит. Но я не могу постоянно его покупать, одна коробка стоит 12 тыс. рублей, ее на 10 дней хватает. А теперь еще и "Пульмозим" убрали. Зачем так делает наше правительство, я не понимаю. Зачем детей заживо хоронят?» Наталья говорит, что будет добиваться замены дженерика «Тигераза» на «Пульмозим»: «Но надо набраться сил, их совсем нет».
Гагик Аракелян намерен добиваться того же для своей дочери. Но пока он не знает как — испытывать действие «Тигеразы» на своей дочери он не хочет. У него еще есть месяц — ровно столько времени, сколько Карине дают запасы хранящегося в холодильнике «Пульмозима». Он узнал, что «Тигераза» стоит дешевле «Пульмозима» всего на 10%, и это не дает ему покоя:
«Власти вложили огромные миллиарды в строительство этого завода во Владимирской области, а разница в цене лекарств — 10%. В чем смысл? Просто в импортозамещении?».
И тут же добавляет: «Поймите, мы не против импортозамещения. Идея хорошая, но не таким же методом шоковой терапии! Ладно — импортный сыр замещать, можно все сделать быстро, от этого никто не умрет. Но лекарство — это жизнь детей. Почему у нас она так мало стоит?»
«В компании существует практика регулярного диалога с организациями, представляющими права пациентов»
Акционерное общество «Генериум», куда редакция обратилась за комментариями, попросило прислать официальный запрос. Ответ на него мы получили 4 августа. Публикуем его с нашими вопросами и ответами компании.
1. Известно ли компании о побочных эффектах препарата «Тигераза», который производится АО «Генериум»? Если да, то о каких именно?
Компания «Генериум» внимательно отслеживает и анализирует ситуацию с нежелательными явлениями на все производимые препараты, и «Тигераза» не является исключением. Спектр нежелательных реакций, характерный для действующего вещества препарата — дорназа альфа, был показан в клинических исследованиях референтного препарата Пульмозим® (Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария). В рамках сравнительного клинического исследования III фазы по изучению фармакокинетики, эффективности и безопасности биоаналогичного препарата Тигераза® (дорназа альфа) и референтного препарата Пульмозим® было установлено, что характер и частота развития нежелательных реакций была сопоставимой с референтным препаратом. Данные исследования опубликованы в рецензируемом журнале «Пульмонология». [Амелина Е. Л. и др. Эффективность и безопасность биоаналогичного лекарственного препарата Тигераза® (дорназа альфа) при длительной симптоматической терапии пациентов с муковисцидозом: результаты клинического исследования III фазы //Пульмонология.— 2020.— Т. 29.— №.6.— С. 695–706.]. Данные о возможных побочных реакциях представлены в официальной инструкции любого препарата, в том числе препаратов дорназы альфа — «Тигераза» и «Пульмозим». С момента регистрации по настоящее время профиль безопасности препарата «Тигераза» не изменился, все регистрируемые реакции соответствуют описанным в инструкции и сопоставимы по характеру с референтным препаратом (официальные инструкции препаратов «Тигераза» и «Пульмозим»).
2. Обращались ли в компанию родители, врачи или какие-то другие лица с сообщениями о побочных явлениях при приеме препарата?
В АО «Генериум» существует Служба фармаконадзора, которая занимается непрерывным мониторингом профиля безопасности препаратов, производимых компанией в соответствии с п. 3 ст. 64 Федерального закона от 12 апреля 2010 года №61ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Мы получаем информацию от потребителей наших препаратов. Все обращения фиксируются и анализируются по специальной процедуре, которая организована в соответствии с российским законодательством и международными нормами. После регистрации препарата сбор такой информации осуществляется на регулярной основе параллельно с регулятором (Росздравнадзором). На сайте компании размещена форма обращения, заполнив которую, можно сообщить о нежелательной реакции, связанной, по мнению отправителя, с приемом препарата. Этим способом связи может воспользоваться любой желающий, вне зависимости от того является он врачом, пациентом или родителем пациента. Компания «Генериум» заинтересована в получении объективной информации о применении производимых препаратов и открыто, как, например, на онлайн-встрече 10 июля, организованной заместителем председателя комиссии Общественной палаты РФ по социальной политике, предоставляет пациентским сообществам информацию о том, как устроена работа фармаконадзора в компании.
3. Могли бы вы рассказать о процессе производства препарата «Тигераза», чтобы родители детей с муковисцидозом получили полноценную информацию о том, как он создается, кто и как контролирует качество препарата, отличается ли действующее вещество в «Тигеразе» от действующего вещества в импортном препарате «Пульмозим», который ранее получали дети с муковисцидозом?
В компании существует практика регулярного диалога с организациями, представляющими права пациентов, и одна из таких встреч состоялась 13 декабря 2019 года. Благотворительный фонд «Острова» по просьбе представителей пациентских организаций на площадке международного биотехнологического центра «Генериум» организовал круглый стол с привлечением специалистов в области муковисцидоза, представителей Росздравнадзора, а также лидеров пациентских организаций из Москвы и Московской области, Центрального, Северо-Западного, Сибирского, Приволжского федеральных округов РФ. Основной целью круглого стола стало информирование участников о препарате Тигераза® — биоаналоге дорназа альфа. Во время этой встречи в п. Вольгинский участники смогли посетить научно-исследовательский центр «Генериум» (где была создана «Тигераза»), а также производственные участки, где смогли увидеть, как производится «Тигераза» на разных этапах (культивация, масштабирование, очистка и др.). На круглом столе одними из первых руководители пациентских организаций были ознакомлены с этапами создания препарата «Тигераза», процессом его производства, контролем качества и с результатами клинических исследований. Чтобы информация была доступной всем заинтересованным лицам, по итогам круглого стола сотрудники международного биотехнологического центра «Генериум» подготовили письменные ответы на вопросы, которые задавали участники, и передали всю информацию техническому организатору круглого стола — благотворительному фонду «Острова», который разместил ее в открытом доступе (можно ознакомиться на сайте фонда).
В частности, участники встречи узнали, что АО «Генериум» — научно-производственная компания полного цикла. Это означает, что и активный фармацевтический ингредиент (субстанция) наших препаратов, включая «Тигеразу», производится на заводе «Генериум» в условиях надлежащей производственной практики GMP. Компания располагает собственным R&D парком, способным осуществить разработку любого биотехнологического препарата от создания молекулы до начала промышленного выпуска. Научные исследования по отдельным препаратам ведутся совместно с ведущими биотехнологическими компаниями и научными институтами со всего мира. Разработки биоаналога дорназы альфа стартовали с нескольких десятков тысяч моноклональных клеточных линий, чтобы найти тот самый клон, дающий достаточную продуктивность и обеспечивающий начальные условия для метаболического инжиниринга. Все начинается с полной физико-химической характеристики молекулы, которая воссоздается. Далее строится целевой профиль продукта и определяются критические параметры качества, на основании статистической выборки разных серий оригинального препарата. Затем клонируется ген, кодирующий белок в вектор для экспрессии (биосинтеза), и внедряется этот вектор в иммортализованные клетки, способные жить в культуральных сосудах и биореакторе. Отобранная клеточная линия — клон закладывается в главный банк клеток. Параллельно разрабатываются методы хроматографической очистки фармацевтической субстанции от культуральной жидкости, куда клетки секретируют целевой белок, до высочайшей чистоты. Все этапы разработки пронизаны аналитическими методами, характеризующими полупродукты, примеси, которые контролируются и от которых избавляются, а также этапы и параметры производственного процесса биосинтеза и очистки. Важно понимать, что входящий в клинические исследования препарат уже был готов к полномасштабному производству и не отличался по качеству от того, что зарегистрирован сейчас.
В результате доклинических исследований «in vitro» «Тигеразы» и референтного препарата было определено полное 100-процентное покрытие аминокислотной последовательности для обоих препаратов, идентичность молекулярной массы, эквивалентность по чистоте, отсутствие критических различий по посттрансляционным модификациям белка (активного компонента), идентичное пространственное строение белка, идентичная специфическая активность (ферментативный гидролиз ДНК), идентичное влияние на вязкость мокроты детей и взрослых. В доклинических токсикологических исследованиях была показана эквивалентная безопасность, распределение и отсутствие иммуногенности обоих препаратов. Было показано отсутствие достоверных различий между аэродисперсными характеристиками препаратов Тигераза® и оригинального препарата дорназы альфа. Все изученные свойства разработанного биоаналога были полностью сопоставимы с данными разработчика референтного препарата. После этого все биоаналоги, для того чтобы быть признанными таковыми и быть разрешенными к применению по тем же показаниям, как и оригинальный препарат, в обязательном порядке проходят клинические испытания. Клинические испытания препарата «Тигераза» начались в 2016 году и продолжались более двух лет. По результатам всех клинических исследований было сделано заключение о том, что препарат Тигераза® (АО «Генериум», Россия) является биоаналогом препарата Пульмозим® (Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария). Международное непатентованное наименование действующего вещества как в препарате «Тигераза», так и в препарате «Пульмозим» является дорназа альфа. Результаты данного исследования были опубликованы в журнале «Пульмонология».
Дополнительно в СМИ были публикации, рассказывающие о работе компании, создании препарата «Тигераза» и процессе его производства.
4. Намерена ли компания как-то реагировать на сообщения о побочных результатах применения препарата «Тигераза». Возможно, проверять их?
Контроль объективности сообщений о возможных нежелательных явлениях относится к компетенции контрольного органа — Росздравнадзора. Порядок репортирования сообщений о нежелательных явлениях осуществляется также службой фармаконадзора АО «Генериум». Все без исключения сообщения о нежелательных явлениях, поступающие в Службу фармаконадзора компании, обрабатываются надлежащим образом в соответствии с действующими регуляторными нормами и процедурами компании. Ни одно из обращений не остается без анализа и оценки. С целью получения дополнительной информации, необходимой для оценки нежелательной реакции, специалист Службы фармаконадзора АО «Генериум» связывается с обратившимся. Необходимость в получении дополнительной информации оценивается индивидуально по каждому конкретному случаю обращения.
3 августа 2020 года