Специалисты Сколтеха разработали полимерное покрытие, которое ускоряет заживление послеоперационных ран и уменьшает вероятность развития инфекций.
Фото: Предоставлено Сколтех
Фото: Предоставлено Сколтех
Место применения
«Для большинства наших болезней, будь то онкологические или сердечно-сосудистые, необходима локальная терапия,— начинает рассказ Глеб Сухоруков, профессор Сколтеха и Лондонского университета королевы Марии.— Они развиваются в определенных тканях и органах, и лечить их надо локально. Поэтому лекарство следует доставлять не системно в кровь, как это происходит, например, при химиотерапии, когда лечение с некоторым преимуществом бьет по "плохим" клеткам в надежде, что здоровые выживут, а туда, где это необходимо. Особенно важное значение проблема приобретает, когда производится операция, например, по замене суставов, установке стентов или имплантов».
Дело в том, что такие вмешательства дают много побочных эффектов, способных приводить к осложнениям, рассказывает ученый. Самое распространенное осложнение — это инфекция. Такое развитие событий трудно предотвратить: даже при максимальной стерильности бактерии все равно проникают в рану — уж очень они живучие. Но самое неприятное в том, что врач и пациент узнают об этом через месяц или полтора после операции, когда уже развилось воспаление. Выход — проводить новую операцию и глушить абсцесс большими дозами антибиотиков, которые бьют по всем органам…
Случаются и другие осложнения. При эндопротезировании суставов, то есть установке искусственных, например, может произойти отторжение, ведь такой имплант для организма — инородное тело. Иммунная система начинает «протестовать» и запускает воспаление. Помогают иммуносупрессоры, или иммунодепрессанты,— лекарства для подавления естественных иммунных реакций. Операции по удалению опухолей тоже могут иметь последствия, например рецидив. Чтобы его предотвратить, тоже необходимы соответствующие препараты.
Уже много лет ученые, врачи и фармакологи бьются над решением этих проблем. Одно из таких решений — таргетная терапия. При этом методе лечения в кровоток запускают микроскопические «контейнеры», которые целенаправленно движутся к нужному органу, доставляя туда препарат. «Этим направлением медицина занимается, наверное, уже лет двадцать,— говорит Сухоруков,— однако прогресс пока незначительный. Видимо, что-то в этом методе не так. Просто что бы мы ни ввели в кровь, печень заберет основную массу вещества, так что все бьет по печени. Специалисты придумывают всякие ухищрения, чтобы повысить эффективность, но получается лишь на несколько процентов. Иногда, правда, этого достаточно, чтобы получить эффект, но все же это не то. И сейчас идет большая дискуссия о том, работает ли вообще такая таргетная терапия».
Существует еще один метод местного использования препаратов — полимерные пленки с лекарством, которое доставляется к месту операции. Попадая в организм, пленка растворяется, препарат — антибиотик или иммунодепрессант — выходит и оказывает свое лечебное действие. Сложность в том, говорит Сухоруков, что сделать такую пленку полностью из лекарственного вещества невозможно, потому что она сразу растворится — и все. Поэтому обычно вещество замешивается в пленку, чтобы лекарство выходило постепенно. «Не вдаваясь в детали, могу сказать, что препарат составляет максимум 10% от полимерной пленки, а значит, эффективность таких пленок невысока»,— подчеркивает профессор Сколтеха.
Его команда пошла другим путем — разработала биосовместимую полимерную пленку с «кармашками», в которые поместила лечебное вещество.
Процесс производства полимерных пленок с лекарственным веществом¹
Процесс производства полимерных пленок с лекарственным веществом¹
Пленка с «кармашками»
«Я окончил кафедру биофизики физфака МГУ имени М. В. Ломоносова, изучал физическую химию,— рассказывает Глеб Сухоруков.— Последние двадцать с лишним лет занимаюсь разработкой различных методов доставки лекарственных соединений с применением капсулирования и возможностью регулировать высвобождение лекарства при помощи таких факторов, как свет, магнитное поле и ультразвук. И главная моя задача — найти материал, в который можно упаковать препарат независимо от его молекулярного веса, растворимости или белковой природы, где лекарство можно держать какое-то время, а потом довести до нужного места и высвободить. Было создано много различных форм с использованием разных классов веществ, проведены испытания на животных, выпущено множество публикаций, но, как это часто бывает, в практику вошла самая простая вещь — пленка для упаковки широкого класса соединений, которую можно наносить на различные медицинские изделия».
Базой для исследований стал Сингапур, где Сухоруков работал в Институте материалов и инженерии. В стране хорошо развита литография для создания различных структур на поверхности из полимеров. Это и подсказало вектор движения. «Оказалось довольно интересным применить эту технологию для нашего метода, то есть для создания двухмерной структуры, куда можно поместить лекарственный препарат,— вспоминает ученый.— Поначалу мы применяли полимеры, которые не могли ничего удержать, потому что они были водорастворимые и, соответственно, все, что растворяется в воде, через них проходило. Мы провели сотни опытов, когда одна из моих аспиранток вдруг предложила испытать водонерастворимый полимер. Мы попробовали — получилось. В 2017 году у нас уже была первая публикация о созданном нами водонерастворимом биорезорбируемом (то есть разлагаемом в организме после выполнения своей функции) полимере, который хорошо удерживал водорастворимые соединения. Кстати, предложившая эту идею аспирантка позже нашла работу в BioNTech — немецкой компании, которая совместно с Pfizer делает вакцину от ковида».
«То, что у нас получилось, некоторые называют блистером, но мне ближе другое сравнение,— говорит Сухоруков.— Знаете, есть такая пленочка с пупырышками для упаковки хрупких предметов, а в пупырышках воздух. Фактически мы нашу пленку делаем один в один, только микроскопического размера, толщиной меньше микрона. У нас получаются "пупырышки", или "кармашки", довольно большого объема, их можно до краев заполнить лекарственным средством, при этом самого полимера требуется совсем немного. Эту пленку с нужными нам лекарственными соединениями — антибиотиками, иммуносупрессорами или цитостатиками — можно нанести на различные медицинские изделия — катетеры, стенты или импланты».
Формирование полимерных пленок с контейнерами, используя микростуктурированную подложку²
Формирование полимерных пленок с контейнерами, используя микростуктурированную подложку²
В «кармашках» с лекарством не образуется вакуум, объясняет Сухоруков, там остается какое-то количество воздуха, а значит, они чувствительны к ультразвуку: увеличение его мощности приводит к тому, что «кармашки» с лекарством начинают разрываться. Поэтому содержащийся в пленках препарат можно вводить пациенту в ходе ультразвукового обследования. «У нас такая работа ведется с Медицинским научно-образовательным центром МГУ имени М. В. Ломоносова,— комментирует ученый.— Там проходят операции, которые длятся не больше 10–15 минут: заводится катетер, вещество при помощи ультразвука сбрасывается, катетер вынимается».
Если пленка наносится на импланты или стенты, которые устанавливаются на долгое время, быстрый сброс лекарства не нужен. Наоборот, в этом случае средство должно высвобождаться в течение нескольких недель или даже месяцев. Скорость высвобождения препарата можно задать с помощью полимерной пленки. «Химия здесь довольно сильно продвинулась, и можно изготовить полимеры, которые разлагаются с разной интенсивностью»,— подчеркивает Сухоруков.
«У нас нет ничего, что врачи уже и так не используют,— уверяет профессор.— Мы применяем полимолочную кислоту и ее производные, которые давно разрешены по всему миру как биорезорбируемые полимеры. В организме они разлагаются на молочную кислоту и какие-то безобидные сополимеры. Так что ничего нового мы не привносим: мы взяли известный полимер, известные лекарства, активно использующиеся. Просто вместо того, чтобы замешивать препарат в полимер, как делают сотни лабораторий, мы поместили лекарственное вещество в "кармашки". Вот в этом, собственно, и заключается наша новизна».
Электронная микроскопия формочки с колодцами и капсул, полученных с нее*
Лечение идет
Клинически технология применяется с 2021 года. Команда Сухорукова сотрудничает с уже упомянутым медцентром МГУ, с 31-й московской больницей, где пациентам устанавливают желчевыводящие стенты с полимерным покрытием от Сколтеха, с Самарским государственным медицинским университетом, где ставят импланты, покрытые пленками с антибактериальным веществом, чтобы предотвратить инфекции. А недавно в Московском научно-практическом центре опухолей костей, мягких тканей и кожи (ГБУЗ МГОБ №62 ДЗМ) провели первое протезирование с использованием инновационных пленок пациенту с хондросаркомой кости (разновидность рака). «Сам протез изготовили в Самарском университете при помощи 3D-печати. Протез металлический, а наш организм не любит металл внутри. Тут как раз и помогают пленки, которые не только предотвращают развитие инфекции, но и ускоряют заживление»,— объясняет Глеб Сухоруков.
Сейчас полимерные пленки Сухорукова, можно сказать, находятся на начальной стадии испытаний, когда клиника разрешает в исключительных случаях проводить такие операции. Полученные данные документируются и анализируются. Пока отзывы врачей положительные: пленки безопасны, отрицательных эффектов не выявлено. Это вселяет оптимизм. Но насколько успешно идет лечение? Лучше ли, чем привычными методами? Врачи набирают статистику — нужно получить статистически значимый результат. И только потом Росздравнадзор зарегистрирует медицинское изделие с полимерными пленками из Сколтеха, что даст возможность их более широкого применения. «В хорошем варианте это полтора года»,— считает Глеб Сухоруков.
Пока нет масштабного внедрения, а проводятся лишь отдельные операции, больших объемов инновационных полимерных пленок не требуется. «У нас нет пока своего производства,— говорит ученый.— Мы всего 50 стентов, катетеров и протезов покрыли нашими пленками с лекарствами. А вот когда мы получим подтверждение, что технология востребована, когда появятся сотни, тысячи пациентов, тогда, конечно, потребуется отдельное производство».
*По данным V. Kudryavtseva, S. Boi, J. Read, D. Gould, P.K. Szewczyk, U. Stachewicz, M.V. Kiryukhin, L. Pastorino, G.B. Sukhorukov. Materials & Design 202, 109527, 2021
1Источник: M.Gai et al, ACS Applied Materials and Interfaces, 2017
2Источник: Meiyu Gai, Johannes Frueh, Valeriya L. Kudryavtseva, Alexey M. Yashchenok, and Gleb B. Sukhorukov. Polylactic Acid Sealed Polyelectrolyte Multilayer Microchambers for Entrapment of Salts and Small Hydrophilic Molecules Precipitates.— ACS Appl. Mater. Inter- faces 2017, 9, 19, 16536–16545. https://doi.org/10.1021/acsami.7b03451