Опухоли пугают людей. Но наша задача — не уничтожить их, это невозможно, а научиться жить с ними так, чтобы они нас не убивали. Как это сделать — объясняет автор новой теории эволюционной роли опухолей Андрей Козлов, доктор биологических наук, профессор Санкт-Петербургского политехнического университета, руководитель лаборатории неофункционализации генов Института общей генетики им. Н. И. Вавилова Российской академии наук.
Профессор Андрей Козлов
Фото: из личного архива Андрея Козлова
Профессор Андрей Козлов
Фото: из личного архива Андрея Козлова
— Андрей Петрович, когда у вас возникло понимание важности эволюционной природы опухолей?
— Первые вопросы на эту тему у меня возникли в очень молодом возрасте, когда я учился в университете и слушал курсы эволюции, зоологии и эмбриологии. А потом я учился в аспирантуре в онкологическом институте, и здесь началась общая онкология. И тут я узнал, что существует сравнительная онкология и что, оказывается, опухоли встречаются не только у человека, но и у животных, насекомых и даже растений.
Об этом знают далеко не все. Я однажды делал доклад в лаборатории генетики в Национальном раковом институте в США, одном из крупнейших онкологических институтов в мире. И один старший научный сотрудник вдруг спрашивает: «А что, разве опухоли не только у человека?» Представляете? Уважаемый человек, выдающийся генетик этого не знает.
— И вы задались вопросом, почему практически у всех живых организмов возникают опухоли?
— Да, примерно так. Но на создание теории понадобилось почти 40 лет, и этот процесс продолжается. Новые теории быстрее не развиваются — вспомните, как долго Дарвин писал «Происхождение видов».
— Почему так?
— Теория развивается параллельно с развитием всей науки. За 40 лет столько новых данных появилось… На рубеже веков и тысячелетий возникла компьютерная геномика, и мы смогли посчитать некоторые предсказания нашей теории. Первая наша статья по компьютерной геномике в соавторстве с Анчей Барановой и Н. К. Янковским вышла в FEBS Letters в 2001 году. А до этого мы не могли такого сделать: не хватало чувствительности методов.
— Когда появилась гипотеза эволюционной роли опухолей?
— Она была впервые сформулирована в статье, которая вышла в 1979 году в Journal Theoretical Biology. Я тогда был постдоком у Роберта Галло, первооткрывателя ВИЧ и вирусов лейкоза человека, как раз в Националом раковом институте США. Статья была посвящена чуть ли не философскому вопросу взаимоотношений между различными уровнями организации материи — макромолекулярным, клеточным и многоклеточным — и тому, как они взаимодействуют в эволюции. Геном растет, число генов увеличивается, генная конкуренция усиливается, новые гены уже не могут работать в прежних клетках, и откуда-то берутся клетки, в которых работают эволюционно новые гены. Оказалось, что они берутся из дополнительных клеточных масс, которые являются опухолями.
— Таким образом, вы поняли, что опухоли совершенно необходимы для процесса эволюции?
— Да, для эволюции многоклеточных организмов. После этого пошел анализ биологического материала — это самая сложная стадия, требующая много времени. Стали появляться биологические примеры.
Большинство этих примеров нами опубликовано. В 2014 году в издательстве Academic Press вышла моя книга «Evolution by Tumor Neofunctionalization», которая затем была переведена на русский и китайский языки. В книге были обобщены результаты наших исследований 1980-х, 1990-х и начала 2000-х годов, в том числе результаты экспериментов по подтверждению нетривиальных предсказаний. Теория эволюционной роли опухолей была в основном сформирована.
— Что вы называете «опухолеподобными органами»?
— Один из первых таких органов, который, как мне казалось, является очевидным примером опухолевого происхождения, была шапочка аквариумной золотой рыбки. Еще в начале 1990-х мы купили золотых рыбок, чтобы провести с ними эксперименты. По деньгам это стоило почти как «Жигули».
И когда я своим друзьям-онкологам рассказал, что эта шапочка — опухоль, они меня подняли на смех, а потом сами пришли к тому же выводу.
Выдающийся отечественный онколог Марк Абрамович Забежинский делал гистологический анализ и подтвердил эту догадку.
— Какие признаки того, что это орган и одновременно опухоль?
— Он симметричный, образуется на определенном месте — на голове у рыбки — и на определенной стадии развития. А опухолевые признаки: шапочка все время растет, она иногда закрывает глаза, жаберные щели, ротовое отверстие. Золотым рыбкам из-за их высокой стоимости даже делают хирургические операции. Ну и гистология, конечно.
Эволюционно новые органы, имеющие опухолевые признаки, я назвал опухолеподобными. Статья, посвященная опухолевой природе шапочки золотой рыбки, вышла в журнале «Вопросы онкологии» в 2012 году. А в этом году, совсем недавно, в международном журнале Infectious Agents and Cancer вышли сразу две мои статьи, посвященные учению об опухолеподобных органах.
— Какие еще есть примеры органов, произошедших из опухолей?
— Другим примером, который сразу обращал на себя внимание, были клубеньки на корнях бобовых растений. Они образуются в результате симбиоза с бактериями и участвуют в азотфиксации. Если происходят определенные мутации, то клубеньки ведут себя как опухоли. Мутации нарушают функцию, связанную с азотфиксацией, при этом клубеньки изменяются даже внешне. Получается, что опухоли в эволюции могли стать органом, когда приобреталась функция.
Третий пример — это так называемые макромеланофоры у золотых рыбок. Оказывается, если делать межвидовые скрещивания, то эти клетки превращаются в меланому. Авторы, которые первыми опубликовали этот опыт почти 100 лет назад, предположили, что в результате таких скрещиваний уходит ген—супрессор опухолевого роста. Макромеланофоры — окрашенные клетки, образующие пятнистость, которая очень нравится самочкам. Получается, что такой опухолевый признак поддерживался сексуальным отбором.
Еще один пример мне подсказали во время моего доклада в Санкт-Петербургском университете. Один зоолог сказал: «Знаете, есть такой пример — макроворсинки в желудке у некоторых грызунов». Открыл это наш выдающийся генетик Н. Н. Воронцов. Открытие было столь парадоксальным, что он даже не опубликовал его. Работа вышла уже после его смерти.
Н. Н. Воронцов обнаружил, что у одних видов полевок в желудке растут злокачественные папилломы, которые приводят к смерти. А у других видов эти злокачественные папилломы превращаются в доброкачественные макроворсинки. На этих макроворсинках имеет место симбиоз с определенными бактериями, которые разрушают клетчатку. И Воронцов сделал правильный вывод: произошел отбор опухолей на ранних стадиях развития, который привел к новой функции и образованию новых морфологических структур. Он назвал это макромутацией в смысле Р. Гольдшмидта. А когда я развил теорию эволюционной роли опухолей, этот пример оказался очень кстати.
Сейчас нам известно уже более 15 примеров органов, которые произошли из опухолей. Еще пять-шесть лет назад мы знали в два раза меньше.
— Знаю, что у человека тоже есть органы, которые вы считаете опухолеподобными. Это молочная, предстательная железа… Что еще?
— В первую очередь плацента — эволюционная инновация у плацентарных, и у нее очень много опухолевых признаков. Но есть и отличия, в первую очередь это функциональная регуляция. Я впервые объявил об этом в 2014 году, а через три года, в 2017-м, в Европе провели специальный симпозиум на тему общих признаков развития плаценты и опухолевого роста.
— Вы говорите, что это все — эволюционно молодые органы. Каким же образом предки плацентарных без плаценты раньше воспроизводили потомство?
— Неверно думать, что плацента свойственна только плацентарным и млекопитающим. Плацентотрофия (питание эмбриона через плаценту) является частным случаем матротрофии, которая известна у 21 из 34 типов животных. У плацентарных плацента произошла с помощью ретровирусов — в результате ретровирусной инфекции предков и использования некоторых генов вирусов.
Биологическое разнообразие плацентообразования настолько велико, что нам еще долго придется его изучать, и все равно будет оставаться нераскрытая бездна.
Мы сейчас работаем над новым разделом теории, который связан с биокомпьютерными процессами. Первая статья из этого раздела уже находится в печати. Такое впечатление, что природа, как биологический компьютер, перебирает все возможные варианты. И в этом смысле опухоль — поисковик новых сочетаний признаков, поскольку в нормальном индивидуальном развитии существует масса запретов.
— И все-таки опухоль — это патология или норма?
— Это патология, необходимая для эволюции индивидуального развития, которая происходит через промежуточное метастабильное состояние, через организмы- опухоленосители. Это дает эволюционный шанс. В этом отношении опухолевые процессы напоминают мутационный процесс, важный для эволюции. При этом надо помнить, что большинство опухолей не убивает своих хозяев и общим направлением прогрессии является регрессия.
— Но все-таки огромное количество опухолей их убивает, и эта цифра растет год от года, несмотря на все успехи медицины. Это тоже нужно эволюции, чтобы некоторые виды опухолей превращались в злокачественные?
— У млекопитающих пропорция доброкачественных опухолей может достигать 80%. Некоторые доброкачественные опухоли считаются стадией прогрессии и могут озлокачествляться. Основатель учения об опухолевой прогрессии Фоулдс в 1950-е годы и некоторые его последователи утверждали, что общее направление прогрессии (особенно на ранних стадиях развития опухоли) направлено в сторону регрессии. Иначе говоря, меньшая часть опухолей убивает.
Поскольку медицина изучает патологии, которые мешают жить человеку, то все усилия до сих пор были направлены на изучение злокачественных опухолей. Однако доброкачественные опухоли, опухолеподобные состояния, какие-то избыточные клеточные массы, псевдоопухоли и т. д. преобладают. И они не изучены. Это terra incognita, куда я вторгся одним из первых. Если мы поймем, почему доброкачественные опухоли не убивают, тогда, может быть, начнем справляться и с теми, которые убивают.
— Каким образом?
— Есть очень много подсказок, с чем это связано, например с более высокой степенью дифференцировки клеток. Поэтому задача в борьбе со злокачественными опухолями, по-видимому, состоит не в том, чтобы их убить. Такое впечатление, что их убить невозможно. Уже и клиницисты это понимают. Самые благодарные слушатели моей теории — клинические доктора-онкологи, потому что эта теория им дает надежду.
Задача — сдерживать эти опухоли. Дифференцировочная терапия уже применяется в ряде случаев, например для лечения острого промиелоцитарного лейкоза. Постепенно люди приходят к тому, что опухоль — это как интродуцированные виды кроликов в Австралии: они так размножились, что с ними стали бороться. И чем больше с ними боролись, тем больше они размножались.
Ту же самую концепцию (так называемую экологическую) предложили для борьбы с опухолями: не нужны эти супервысокие концентрации лекарств — они убивают пациента. Наша задача — чтобы пациент дольше прожил, а не уничтожить опухоль.
Поэтому стали использовать субоптимальные дозы, так называемую метрономную и адаптивную терапию — когда подбирают минимальные концентрации, которые сдерживают опухоль. В контрольных экспериментах оказывается, что животные с опухолями на адаптивной терапии живут дольше, чем те, которых лечат высокими концентрациями.
Дальше идет иммунотерапия — то, что тоже может сдерживать опухоли. Мы описали эволюционно новые гены, продукты которых могут быть мишенями для иммунотерапии опухолей. Эволюционно новые гены, работающие в опухолях, могут определять перспективу развития опухолей. В суперкомпьютерах можно вычислять их грядущие функции. Это будущее онкологии.
— Правильно ли я понимаю, что эволюция опухолей не закончилась и у нас могут появиться новые органы? А какие?
— В первую очередь речь должна идти о происхождении новых типов клеток и тканей. У человека есть так называемый центральный канал спинного мозга, который, как выяснилось только в 2015 году, зарастает, в отличие от других млекопитающих. А чем зарастает? Опухолеподобной тканью, похожей на эпендимому! Фактически у человека открыта новая опухолеподобная ткань, или орган. Могут появляться и другие органы.
— Почему это происходит?
— Еще не совсем понятно. Мой коллега, который занимается спинным мозгом рыб, следит за публикациями на эту тему, и это он нашел статью, где об этом говорится. С одной стороны, это еще один опухолеподобный орган у человека, а с другой стороны, мы озадачились вопросом, какую функцию он выполняет. Правильно поставленные вопросы открывают массу возможностей для экспериментов.
Еще один свежий пример начинался с моего личного знакомства с кето-диетой. Мне стало интересно почитать про это, и вдруг где-то мелькнуло словосочетание «жировой орган», которое меня поразило. Я знал, что есть разные жировые ткани: белая жировая ткань, бурая. И вдруг выясняется, что известный итальянский биолог Северо Синти, который долгое время был директором Института ожирения в Италии, предложил концепцию жирового органа.
Согласно Синти, орган должен состоять из двух или более тканей, которые выполняют определенную функцию в организме и которые можно анатомически иссечь. Анатомы это умеют. И он иссек жировой орган у млекопитающих и показал его морфологические характеристики. Это множественные депо, которые имеют независимую иннервацию и кровоснабжение. Новая функция у этого органа млекопитающих — терморегуляция, регуляция глюкозного и энергетического обмена. Поэтому жировой орган является эволюционно новым для млекопитающих.
И меня осенило: если это эволюционно новый орган, то он должен быть опухолеподобным. Я стал искать опухолевые признаки жирового органа. И нашел много таких признаков!
Самые яркие из них — способность к безграничной экспансии и метастазирование в другие органы с их разрушением. Статья на эту тему вышла только что в специализированном международном журнале, и в этот же день состоялась моя презентация на эту тему на международной онкологической конференции.
— Выходит, то, что человечество сейчас стремительно толстеет, как говорят все эндокринологи, свидетельствует о том, что это одна из причин, почему прогрессирует рак?
— Именно так. Между опухолевыми заболеваниями и ожирением существует взаимосвязь. Ожирение усиливает опухолевые процессы.
— А жировая ткань — это отдельный орган?
— Совокупность жировых тканей, а их известно четыре вида, составляет жировой орган. При этом мало кто из биологов знает, что жировые ткани составляют жировой орган. Этому термину всего 20 лет — это очень мало в биологии.
При этом жировые ткани имеют опухолевые признаки, так же, как плацента, молочная железа и простата. Заметьте, молочная железа и простата — два эволюционных молодых органа. Первое-второе места по смертности у женщин — от онкологии молочной железы, а у мужчин — от рака простаты. У мужчин, которые доживают до 90–100 лет, аденома простаты наблюдается в 100% случаев. Это говорит о том, что простата является доброкачественной опухолью, которая растет всю жизнь. Это такой недоорган. Значит, мы говорим о переходных эволюционных процессах в биологии.
— Эволюция для этих органов продолжается?
— Да! На Земле жизнь существует 1,5 млрд лет. Многоклеточные организмы существуют сотни миллионов лет, эволюционируют. При этом есть какие-то переходные формы, ступеньки прогрессивной эволюции. Как с одной ступени сложности происходит переход на следующую ступень сложности? Биологи ничего определенного ответить не могут.
А мы говорим, что увеличение сложности происходит через переходную форму, которой является организм-опухоленоситель.
Опухоль — переходная форма, которая позволяет модифицировать развитие. Да, опухоли связаны с отклонением от стабильного развития организма. Для организма это плохо, а эволюция, оказывается, это использует во благо.
— Андрей Петрович, а вы сделали какие-то шаги к пониманию того, в какой момент происходит переход из доброкачественной формы в злокачественную?
— Это, наверное, очередной шаг развития нашей теории. В принципе существующие онкологические теории более или менее правильно объясняют механизмы озлокачествления. Я думаю, что это связано с потерей дифференцировки, с ослаблением регуляторных обратных связей. Кроме того, в опухолях работают эволюционно новые гены, еще не имеющие функций, которые в перспективе могут приобрести прогрессивные функции.
Действительно, когда мы посмотрели эволюционно новые гены рыб и сравнили их с их гомологами у человека, то увидели много интересного. Человеческие гомологи действительно участвуют в развитии прогрессивных признаков, которых вообще нет и быть не может у рыб: плаценты, молочной железы, коры головного мозга, перегородки между желудочками в сердце. Новые гены приобретают все эти функции. Наша статья на эту тему была опубликована в 2019 году.
А теперь вопрос: вот опухоль у человека, и в ней экспрессируются эволюционно новые гены с какими-то функциями, которые, не исключено, уже полезны для организма человека. Но функции эти еще очень слабые. А организму они уже нужны. И организм начинает разгонять эту функцию. На уровне генов он может ее разогнать только в следующих поколениях. Гены эволюционируют 5 млн лет. А функция, если она возникает, нужна уже сегодня. Как мы будем ее разгонять?
— За счет размножения опухолевых клеток?
— Именно. Таким образом, напрашивается ответ на ваш вопрос, как происходит эта злокачественность. Она возникает, когда формируется ненагруженная функция. Мы опухоль отрежем хирургически, но функцию-то мы не отрезали. Она снова разгоняется. И задача состоит в том, чтобы понять, какие функции у этих генов. Мы уже начинаем это считать на суперкомпьютерах. Думаю, в скором будущем опухолевая терапия будет заключаться именно в том, чтобы эти функции, из-за которых размножаются опухоли, удовлетворять. Это моя свежая версия, которую я еще даже не опубликовал.
— Андрей Петрович, существуют организмы — голые землекопы, слепыши, летучие мыши, которые практически не болеют раком. Соответственно, они долгожители. А опухолевые процессы у них тоже происходят?
— У них тоже есть опухоли, и это уже показано. Действительно, есть большая и меньшая частота возникновения опухолей. Есть популяция организмов, которые болеют очень часто, например лабораторные популяции мышей, которые к определенному возрасту в 100% случаев болеют раком.
Но интересный вопрос: почему некоторые болеют редко? Существующие теории это как-то объясняют. Мы же можем констатировать, что опухолевые процессы, поскольку они имеются у всех многоклеточных, являются определенным фоном для эволюции, как и мутации. Известно, что мутации для индивидуальных организмов так же вредны, как и опухоли. И этот мутационный и опухолевый фон создают потенциал некоторого развития в эволюции. С помощью генной терапии решается проблема с вредными мутациями. Наверное, со временем мы найдем терапию, которая будет решать проблему и опухолевых фоновых процессов. Этот фундаментальный процесс мы не сможем остановить, но модулировать и регулировать сможем. Надеюсь.
— Слышала, вы также участвуете в создании противоопухолевых вакцинных препаратов?
— На основе одного из генов, описанного в нашей лаборатории, созданы противоопухолевые вакцины, которые в настоящее время находятся в 30 международных клинических испытаниях, то есть на самом острие событий в области иммунотерапии опухолей. Статья, в которой были описаны онкологические и иммунологические свойства этого гена (Brachyury),— одна из самых цитируемых в этой области.
Наша теория предсказала целый класс эволюционно новых генов, работающих в опухолях, а затем мы их открыли. Мы создали базу данных этих генов и зарегистрировали ее в прошлом году в нашем национальном регистре. Это совершенно практическая вещь.
А теперь мы подошли к проблеме ожирения. Мы открыли новую генную сеть, которая в этом участвует. Полагаю, что здесь будет технологический прорыв, когда мы осознаем, что ожирение — это опухолеподобный процесс.
Технологии, которые использовались в борьбе с ожирением, смогут использоваться в онкологии и наоборот. В этом практическая значимость новых теорий.
Совершенно верно высказывание, что нет ничего более практичного, чем хорошая теория.
— Андрей Петрович, как вы лично для себя решаете проблему профилактики рака? Что делаете и чего не делаете, чтобы не заболеть?
— Честно говоря, я ничего не делаю, кроме того, что поддерживаю себя в форме. Не курю, всегда бегал. Вот перед нашей беседой пробежал десять кругов по стадиону. Придерживаюсь кето-диеты. Заметно похудел.
Ожирение обратимо за счет диет. На онкологическом форуме в Санкт-Петербурге в 2021 году я докладывал об опухолеподобных свойствах жирового органа. Сейчас с онкологами мы конкретно обсуждаем возможности использования различных диет для модулирования опухолевых процессов.
Диета может успешно использоваться вместе с противоопухолевой терапией. Вдруг оказалось, что представление о диетах как о компоненте противоопухолевых воздействий из второстепенного подхода, «альтернативной медицины» стало чуть ли не мейнстримом в онкологии.
Сейчас идут десятки клинических испытаний диет в сочетании с различными видами химиотерапии по разным локализациям опухолей. Думаю, что мы на основании своих теоретический построений предложим какую-то конкретную диету, клиническое испытание. Мы на это нацелены.
— Когда разработаете — расскажете?
— Обязательно. Но это уже другой океан: тут должны работать онкологи вместе с диетологами. Решать вопросы будут клиницисты. Но медикам, при всем величайшем к ним уважении, некогда думать о теориях. Магистральные пути должны прокладывать мы.