Дайте рыбе кофе!

Как исследования на зебраданио позволяет ученым разгадать загадки мозга

В пресноводных водоемах Юго-Восточной Азии живет примечательная полосатая рыбка — зебраданио, zebrafish (Danio rerio). Как она стала настоящей знаменитостью в науке?

Одна из типичных лабораторных линий рыб зебраданио (zebrafish, Danio rerio)

Одна из типичных лабораторных линий рыб зебраданио (zebrafish, Danio rerio)

Фото: фото предоставлено А.А. Баширзаде и Т.Г. Амстиславской, НИИ нейронаук и медицины, Новосибирск

Одна из типичных лабораторных линий рыб зебраданио (zebrafish, Danio rerio)

Фото: фото предоставлено А.А. Баширзаде и Т.Г. Амстиславской, НИИ нейронаук и медицины, Новосибирск

Впервые о зебраданио узнали в 1822 году, когда ее описал шотландский ученый и врач Френсис Гамильтон. Вторая волна известности пришла к зебраданио в 1981 году, когда американский биолог Георг Страйсингер купил в зоомагазине несколько рыбок для своих генетических экспериментов. Уже в ходе первых опытов стало очевидно, что зебраданио является практически идеальным модельным объектом — так называют животных, которые подходят для научных экспериментов. Самым известным модельным объектом является лабораторная мышь.

Почему же зебраданио так заинтересовала ученых? Все дело в ее уникальных биологических особенностях. Например, 70% генома зебраданио и человека схожи. Их эмбрионы прозрачны. Развитие происходит вне тела матери. Развитие от яйца до личинки происходит всего за три дня. Часто одна пара рыб может дать до нескольких сотен потомков. Еще одно главное преимущество заключается в том, что эти рыбы в основном прозрачны в течение первых нескольких дней разработки и развиваются невероятно быстро. Таким образом, из одной клетки в день рождения у них будет голова, хвост и бьющееся сердце — все это разовьется в течение 24 часов, а к пяти дням они уже самостоятельно плавают и охотятся, являясь полностью жизнеспособными организмами.

Чем же полезны эти рыбки для науки и медицины? Моделируя то или иное патологическое проявление на животном объекте, мы приближаемся к пониманию причин болезни и, как следствие, способов их лечения. Например, благодаря новому подходу в биомедицине — нейрофеномике — мы можем по поведению рыбы судить о более глубинных биологических механизмах, которые это поведение регулируют. Так, рыба под действием кофеина проявляет гораздо более хаотичное плавание, что говорит о повышенном тревожном состоянии и гипервозбуждении — эффект, который хорошо известен кофеманам. Тревогу и стресс можно изучать у рыб в тестовом аквариуме по уровню замирания (признак сильного стресса) или преобладанию придонного плавания, а препараты-анксиолитики, наоборот, повышают плавание в более «рискованных» поверхностных зонах. Память можно изучать у рыб при помощи самых разнообразных водных лабиринтов, а социальное поведение — по предпочтению нахождения этих рыб в плотных стайках.

Одна из недавно разработанных методик — тест иммобилизации хвоста, проводят которую незамысловатым образом: рыбу на 2/3 тела помещают в губку и опускают вниз головой в стаканчик с водой. Очевидно, что рыба пытается выбраться из губки, но, с каждым мгновением рывки становятся все менее интенсивными и периоды замирания увеличиваются… Именно так ученые исследуют депрессию на животных, предполагая, что в основе депрессивных расстройств лежит так называемая выученная беспомощность, в этом состоянии организм замедляет поведенческую активность и, видимо, затормаживает эмоционально-когнитивные процессы. Зебраданио в тесте иммобилизации хвоста показали нарушение уровня моноаминов в мозге, таких как серотонин, норадреналин, дофамин — тех самых метаболитов, которых не хватает больным депрессией! То есть на примере такой модели мы можем говорить об эволюционно консервативных патологических механизмах психических расстройств. Более того, исследователям удалось «вылечить» депрессивных рыбок, дав им препараты-антидепрессанты, используемые в клинике, такие как сертралин и амитриптилин, что также подтверждает предсказательную силу такого рода тестов…

Можно ли на рыбках смоделировать более сложные расстройства, такие как, например, шизофрения? Ведь у животных, скорее всего, нет голосов с Марса, галлюцинаций и бредовых идей? Тем не менее даже в изучении таких непростых заболеваний зебраданио показали неоценимую помощь! Например, шизофрения характеризуется рядом признаков, таких как повышенная двигательная активность, проблемы когнитивных процессов, нарушение социального взаимодействия, изменения морфологии нервной системы и ряд других. Существует несколько теорий патогенеза шизофрении (от избытка дофамина до гиперпродукции мозгом наркотиков), более того, высказывают предположение о том, что это различные болезни, скрывающиеся за одним диагнозом, но тем не менее моделирование на зебраданио позволяет пролить свет на тайну мозга и его нарушений. К примеру, на зебраданио активно изучают антипсихотические препараты, которые изменяют поведение зебраданио схожим образом с пациентами, что также наводит на эволюционно древние патологические механизмы развития заболеваний.

Также часто в основе того или иного патологического процесса лежат нарушения генов, и здесь зебраданио также оказывает нам неоценимую помощь. Например, у рыб можно очень легко выключать гены (так называемые нокауты, от английского knock out), что позволяет наблюдать проявления той или иной мутации и тестировать в таких генетических моделях также эффекты потенциальных лекарств.

Фото: DPA / ТАСС

Фото: DPA / ТАСС

В целом будущие перспективы применения зебраданио в трансляционной медицине самые обнадеживающие: уже сейчас зебраданио находится на втором месте рейтинга самых используемых животных в экспериментах (конечно же, уступая первое место лабораторным мышам). Благодаря удобству содержания и малым размерам эти рыбы позволяют проводить массовый отбор новых препаратов, что снижает время разработки новых лекарств для пациентов. К примеру, в одном исследовании на зебраданио за один день экспериментаторы протестировали целых 10 тыс. новых биопрепаратов! Таким образом, цитируя известную поговорку «мал, да удал», можно сказать, что зебраданио является новым модельным объектом, который смогли по достоинству оценить только сейчас и который обещает большие прорывы в лечении и выздоровлении пациентов со многими болезнями мозга.

Помимо изучения сложных форм поведения, ответов зебраданио на лекарственные препараты, экспрессию генов, а также оценки уровня ряда физиологических биомаркеров, ученые научились применять методы искусственного интеллекта для анализа ответов, вызываемых у рыб различными внешними факторами и лекарственными средствами. С использованием библиотек таких ответов искусственный интеллект может самостоятельно предсказать профиль действия того или иного препарата, что существенно облегчает поиск и создание новых терапевтических средств. Многие из описанных выше исследований на зебраданио активно ведутся в России в лаборатории биологической психиатрии Санкт-Петербургского государственного университета и на базе группы нейробиологии Национального медицинского исследовательского центра имени В. А. Алмазова Министерства здравоохранения РФ, руководимых профессором А. В. Калуевым.

Алан Калуев, д.б.н., профессор СПбГУ, член Европейской академии Юрий Косицын, аспирант СПбГУ

Загрузка новости...
Загрузка новости...
Загрузка новости...
Загрузка новости...
Загрузка новости...
Загрузка новости...
Загрузка новости...
Загрузка новости...
Загрузка новости...
Загрузка новости...
Загрузка новости...