Можно ли лечиться серебром и не посинеть

Сегодня один из перспективных наноматериалов в медицине — наночастицы серебра. Их изучают биохимики Томского политехнического университета (ТПУ) в тесном сотрудничестве с учеными из Сибирского федерального научного центра агробиотехнологий РАН, Научно-производственного центра «Вектор-Вита» и Мексиканского национального автономного университета (UNAM).

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

В ходе исследований выяснилось, что наносеребро убивает раковые клетки, возвращает чувствительность бактерий к антибиотикам и предохраняет от ковида. Как это работает и как исследователи решают проблему с токсичностью серебра, разбирался корреспондент «Ъ-Науки».

От «адского камня» к наноматериалу

Серебро как медицинский препарат существует с древних времен. Гиппократ, например, советовал использовать серебряный порошок для заживления ран. Из этого металла изготавливали посуду, в которой хранили воду и вино — бактерицидные свойства серебра не давали напиткам быстро испортиться. В XVI веке европейские врачи открыли способность нитрата серебра (lapis infernalis, или «адский камень») прижигать язвы и сводить с тела бородавки. Сейчас этот препарат известен как ляписный карандаш.

В XIX столетии нитрат серебра стали применять в виде раствора для обеззараживания ран. В конце XIX века были изобретены препараты колларгол, протаргол. Это так называемое коллоидное серебро было одним из главных средств лечения раненых во время Первой мировой войны. После открытия пенициллина антибиотики стали вытеснять серебро из медицины, так как боролись с бактериями лучше. Впрочем, колларгол и протаргол до сих пор используются в медицинской практике, хотя с момента их получения прошло более 130 лет.

Развитие науки в XX веке подарило миру нанотехнологии, а вместе с этим новый подход к использованию серебра в медицине. Наносеребро сейчас наиболее перспективный материал, который может обезопасить «серебряную медицину». Частицы этого металла, чей размер находится между 1 и 100 нанометрами, благодаря своей величине приобретают новые свойства. Благодаря этому наносеребро стало широко исследоваться в медицине — в частности, творческий коллектив ученых Томска, Новосибирска, Мексики занимается этим более 15 лет.

Препарат от ковида

В 2021 году Сибирский научный медицинский журнал опубликовал исследование, в котором томские политехники вместе с биохимиками из Новосибирска и UNAM описали действие частиц наносеребра на инфекцию COVID-19. Пандемия, как сообщается в статье, показала, что «имеющиеся противовирусные препараты недостаточны для обеспечения должного уровня защиты и лечения». Инновационное средство должно обладать эффективным комплексным действием — убивать бактерии и вирусы, укреплять иммунитет и останавливать воспалительные процессы.

Исследователи решили проверить, подходит ли на роль такого универсального лекарства созданный в Томске препарат на основе наносеребра «Арговит». Его эффективность испытали в мексиканской больнице в феврале—марте 2020-го. В исследовании участвовали более 200 работников Головной больницы города Тихуана: врачи, медсестры, санитары. Все они использовали стандартные меры защиты (маски и перчатки), регулярно контактируя с пациентами с COVID-19.

Работников клиники разделили на две группы: опытную, в которую входило 114 человек, и контрольную — 118 человек. Первой группе давали «Арговит» в виде спрея для обработки слизистых оболочек или раствора для полоскания горла. Контрольной группе ничего не давали. За девять недель наблюдений в этой группе коронавирусом заболели 33 человека из 118, то есть 27%. А в опытной группе заболели только двое, причем в легкой форме.

Помимо защитных функций наносеребро проверяли и в качестве терапии COVID-19. Сначала исследователи случайным образом выбрали 92 больных коронавирусом в легкой и среднетяжелой формах. К обычной схеме лечения добавили ингаляции раствором «Арговита». Через десять дней такой терапии у опытной группы реже повышалась температура и быстрее восстановились обоняние и вкус. Также элиминация, то есть смерть вирусных частиц, у опытной группы достигла 97%, в то время как в контрольной — 81%.

Почему на рынке нет лекарств из серебра

Широко известно о токсичности серебра. Если принимать его внутрь, в том числе в виде пероральных препаратов, оно будет накапливаться в печени, почках и других внутренних органах. Передозировки могут привести к аргирии (посинение кожи и слизистых оболочек) или смерти. Самостоятельно организм усвоить серебро или избавиться от него не может, поэтому изменение цвета кожи — необратимый процесс. Можно попробовать вылечить аргирию лазером, но это болезненный и не всегда действенный метод.

Производство серебряных препаратов контролируется в США с 1999 года. Зарегистрированных медицинских препаратов на основе наносеребра пока нет. В первую очередь это связано с тем, что большинство предлагаемых препаратов наносеребра не соответствует требованиям к медицинским лекарственным препаратам по стабильности, воспроизводимости, токсичности, эффективности. В Европе коллоидное серебро классифицируется как биоцид, то есть противомикробный препарат, который следует использовать только для наружной дезинфекции.

В целом в настоящее время серебряные препараты для перорального применения на рынке представлены в виде биодобавок. Этим пользуются шарлатаны, уверяя покупателей, что их серебро справляется со всеми возможными болезнями, а для реального отравления его нужно пить литрами. Реальную концентрацию металла в биодобавке узнать сложно, так как это регулируется не так строго и разница дозировки может составлять от 15% до 125% от заявленной.

Возможно ли безопасное наносеребро

Существует множество способов получения наносеребра, базирующихся на биологических, химических и физических методах. В первом случае ученые прибегают к помощи бактерий или микроскопических грибов, которые собирают ионы серебра в форме круглых наночастиц. А если в субстрате из нитрата серебра вырастить листовую горчицу или посевную люцерну, то эти растения накопят в себе частицы размером 50 нм. Такой способ называют фитодобычей.

Химический метод зачастую заключается в реакции восстановления, когда соли серебра растворяют в воде и добавляют различные восстановители, например глюкозу. Физических методов тоже существует много: обработка ультразвуком, облучение рентгеном, ударение лазерным импульсом и т. д. Разными способами получают наносеребро разного размера и формы, с разными стабилизаторами, а от этого зависят его биохимические свойства, в том числе токсичность.

«На первый взгляд опубликованная информация противоречива,— отмечает директор НПЦ “Вектор-Вита” Василий Бурмистров,— одни авторы отмечают высокую эффективность и безопасность препаратов наносеребра, другие исследователи обращают внимание на их возможную токсичность или малую эффективность. Но при критическом анализе опубликованных статей становится ясно, что в разных исследованиях использовались разные препараты серебра, и все это лишь означает, что одни препараты наносеребра токсичны или малоэффективны, а другие нетоксичны и эффективны. Такая разноречивость связана с технологическими особенностями получения серебросодержащих препаратов, обусловливающими разнообразие их биохимических и токсических свойств. Многое зависит и от способа применения наночастиц».

Наночастицы способны навредить как клеткам (цитотоксичность), так и генетическому материалу внутри них (генотоксичность). Последнее может привести к поломке механизма воспроизведения клеток и, как следствие, развитию в организме опухолей и генетических мутаций. Тестирование препаратов на предмет этого — необходимый этап разработки лекарств.

Как получают «Арговит»

Требования к препарату наносеребра, претендующему на использование в качестве лекарственного средства, очень высокие. Он должен быть стабильным (сохранность не менее двух лет), малотоксичным (включая цитотоксичность, генотоксичность, иммунотоксичность и другие виды токсичности), проявлять достаточно высокую специфическую активность.

Исходя из этих требований, в качестве основного объекта исследований коллектив ученых из Томска, Новосибирска и Мексики использует «Арговит», производство которого освоено в НПЦ «Вектор-Вита». На основе этого препарата разработаны и зарегистрированы три лекарственных ветеринарных препарата, три косметических и два гигиенических продукта с антимикробным действием.

«Безопасность наносеребра зависит от способа приготовления, от состава раствора. Мы варьировали размер частиц, подбирали безопасные для организма стабилизаторы. Мы много исследовали цитотоксичность и генотоксичность наших препаратов»,— комментирует профессор Исследовательской школы химических и биомедицинских технологий ТПУ Алексей Пестряков.

«Для стабилизации наночастиц серебра в “Арговите” используются медицинские полимеры с детоксикационными свойствами: поливинилпирролидон и гидролизат коллагена,— отмечает Василий Бурмистров.— Растворы этих полимеров используются в медицине в качестве плазмозамещающих растворов. Помимо детоксикации эти растворы выполняют еще и транспортную функцию. Полимеры обеспечивают стабильность и низкую токсичность препарата».

В частности, тесты на лимфоцитах — клетках иммунной системы — показали, что «Арговит» не вызывает изменений в клеточных ядрах, где содержится генетическая информация. Установлено, что цитотоксичность частиц зависит от их размера. Так, наносеребро размером 35 нм не повреждает лимфоциты, но частицы побольше — 50 нм — уже способны убивать эти клетки. Размеры же частиц в «Арговите» не превышают 20 нм.

Средство от антибиотикорезистентности

По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2050 году число смертей от устойчивых к антибиотикам бактерий может достичь 10 млн случаев в год. В 2015 году ВОЗ сформулировала «Глобальный план действий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам». Помочь в реализации этого плана могут и наночастицы серебра. Их влияние на чувствительность бактерий к антибиотикам ученые Томского политеха проверили в эксперименте с коровами.

Животных, больных серозным маститом — его вызывает кишечная палочка, разделили на две группы по сто голов. Одну лечили ветеринарными препаратами, обычно используемыми против мастита, а вторую — с помощью десятикратно разбавленного «Арговита». Его давали как самостоятельное средство отдельно от антибиотиков. После этого ученые давали коровам антибиотики, к которым кишечная палочка была устойчива. Результат показал, что в группе животных, которых лечили наночастицами серебра, чувствительность бактерии к антибиотикам повысилась на 20%. Ранее проводилось похожее исследование, где обработка коров наносеребром вернула чувствительность золотистого стафилококка на 11%.

«Это позволяет вернуть на рынок многие антибиотики, которые фактически уже вышли из употребления именно потому, что появились штаммы лекарственно устойчивых бактерий»,— заключает Алексей Пестряков.

Перспективы в борьбе с раком

Еще одно перспективное направление применения наносеребра — раковая терапия. Тут стоит оговориться: к сожалению, серебряные наночастицы рак пока что не лечат, однако новое исследование ученых ТПУ приближает нас к этому. Томские биохимики изучили, как частицы наносеребра воздействуют на различные раковые культуры in vitro.

Опыты проводили на семи опухолевых культурах: рак простаты, яичников, толстой кишки, молочной железы, шейки матки, нейробластома и лейкемия. Также в качестве контрольной культуры ученые взяли клетки соединительной ткани, фибробласты. К опухолям in vitro, то есть в искусственных условиях, добавляли частицы наносеребра, и, согласно результатам, наиболее чувствительной к металлу оказалась культура нейробластомы. Это распространенный тип рака, при этом агрессивный, быстрорастущий и с высокой летальностью. А высокую сопротивляемость наносеребру показали клетки рака яичника.

«Это не говорит о том, что лечение рака яичника будет сложнее,— поясняет доцент Исследовательской школы химических и биомедицинских технологий ТПУ Евгений Плотников.— Это говорит пока о том, что in vitro наиболее устойчивые к прямому воздействию наночастиц оказываются клетки рака яичника. Как бы не больше, но и не меньше. Это не значит, что in vivo, в живом организме, рак яичника будет так же чувствителен. И пока это напрямую не связано с терапией рака».

Наносеребро, как выяснили исследователи, убивает опухолевые клетки достаточно безопасным способом. Существуют два сценария гибели клеток — некроз и апоптоз. Первый вариант связан с сильным повреждением клетки. Ее оболочка разрывается и наружу вытекает цитоплазма со всеми внутренними частями. В организме это сопровождается воспалительными процессами, язвами и прочим. Апоптоз — это запрограммированная клеточная смерть, но у рака эта программа нарушена из-за мутаций. Поэтому эти клетки не могут себя уничтожить, а организм не может от них избавиться. Но наносеребро запускает этот процесс извне.

«Апоптоз позволяет клетке аккуратно фрагментироваться на такие компартменты. Клетка как бы сама себя разбирает на запчасти и упаковывает их в клеточные “мусорные пакетики”. Потом их поедают фагоциты (клетки, которые поглощают чужеродные частицы.— “Ъ-Наука”), и эта элиминация происходит для организма безболезненно и без каких-либо воспалительных реакций. Это достаточно хороший знак, потому что запускается достаточно мягкая гибель этих клеток. Она потенциально наиболее удобная и безопасная для организма»,— рассказывает Плотников.

Действие частиц наносеребра на другие патогены вроде бактерий и вирусов в возможном будущем может сделать лечение рака безопаснее. Область, в которой происходит процесс апоптоза, будет защищена серебром от побочных инфекций. Они могут появиться из-за ослабленного химиотерапией иммунитета. А притом, что к этому металлу практически не вырабатывается резистентность, оно будет долго сохранять свою эффективность. Но на пути использования наночастиц серебра в терапии рака находится множество сложностей. Как безопасно доставить наносеребро к опухоли или как серебро будет вести себя внутри организма — все это еще предстоит исследовать.

«Несмотря на большой путь в медицине, серебро является достаточно недооцененным, как ни странно, элементом и препаратом,— рассуждает Плотников.— Сейчас на фоне высокой антибиотикорезистентности и вообще резистентности различных вирусов и опухолей наблюдаются определенный ренессанс серебра и переосмысление его роли и возможности применения таких препаратов».

Андрей Папиш