Пауль Эрлих и его идеалы лечения
Как разнообразная отрава начала приносить пользу человечеству
В XIX веке иным любопытным врачам удавалось спасти не десять, не сто, а десятки и сотни тысяч жизней. Одним из таких врачей, таких исследователей был лауреат Нобелевской премии Пауль Эрлих. Сегодня отмечается его 170-летие.
Фото: wikipedia.org
Фото: wikipedia.org
Пауль Эрлих (Paul Ehrlich; 14 марта 1854, Штрелен, Силезия — 20 августа 1915, Бад-Хомбург, Германия) — немецкий врач, иммунолог, бактериолог, химик, основоположник химиотерапии. Лауреат Нобелевской премии (1908)
В юности Пауль Эрлих не славился ораторским мастерством, не был организатором или зачинщиком, не стремился произвести впечатление. В школе он учился плохо, в университете же с головой погрузился в мир науки. Знавшие его отзывались о нем как о тихом, скромном молодом человеке, сосредоточенном на своей исследовательской работе. Интересу к биологии и медицине юного Эрлиха способствовало общение с двоюродным братом, видным врачом-патологоанатомом Карлом Вейгертом.
В начале 1870-х годов, когда Пауль доучивался в школе и готовился к поступлению, Вейгерт разработал собственную методику окрашивания бактерий красителями, чтобы их можно было отчетливо видеть в микроскоп, и ввел в гистологию анилиновые красители, проясняющие структуру тканей.
В университете Эрлих продолжил дело двоюродного брата, работавшего под началом Вильгельма фон Вальдейер-Гарца — немецкого ученого, который придумал и ввел в научный обиход по крайней мере два важнейших термина: «нейрон» (Вальдейер уже в 1881 году предполагал его как функциональную основную единицу нервной системы) и «хромосома» (как специальное обозначение для окрашиваемых структур в ядре клетки и носителей наследственной информации).
Идеальное лечение
Пауль Эрлих, из Нобелевской лекции
В своей речи я хотел показать вам, что мы вплотную подошли к проблеме понимания природы действия терапевтических веществ, концепция которой должна заключаться в признании места и возможности фармакологии.
Это позволит нам легче, чем прежде, и рациональнее работать над созданием лекарств — так, как это получилось с арсенофенилглицином.
Ибо с помощью этого вещества получается добиться полного излечения любой трипаносомной инфекции за одну инъекцию. Это и есть то, что я называю therapia sterilisans magna (идеальное лечение).
Вальдейер много занимался опухолями, ему принадлежит классификация раковых клеток и предположение, что рак возникает в одной клетке и распространяется через кровь и лимфатическую систему. Будучи не только ученым, но и практикующим врачом, Вальдейер лечил, среди прочих, императора Фридриха III, у которого диагностировал рак гортани. Вальдейер был первым научным руководителем Пауля Эрлиха.
Диссертация Эрлиха была также посвящена методам окрашивания. Про него говорили: «Эрлих красит лучше всех!» Работая над диссертацией, Эрлих попутно открыл новый тип клеток — мастоцитов, или «тучных клеток», участвующих в иммунных и аллергических реакциях.
Кровь и моча
Защитив диссертацию в Лейпциге, Эрлих перебрался в Берлин, где стал ассистентом профессора Фридриха Фрерихса в клинике «Шарите». Здесь он исследовал морфологию белых кровяных телец и систематизировал их, различая по принципу наличия в них гранул.
Для этого он использовал метод, им же разработанный: капля крови помещалась между двумя стеклянными пластинами и некоторое время нагревалась над бунзеновской горелкой, в результате чего кровяные тельца фиксировались, но по-прежнему поддавались окрашиванию. Он стал первым, кому удалось разглядеть лимфоциты, выделить их как отдельный тип лейкоцита, а также дифференцировать другие типы лейкоцитов. Их функции, однако, прояснятся годами позже.
Среди обязанностей Эрлиха в «Шарите» было исследование образцов крови и мочи пациентов. В 1881 году Эрлих представил новый метод исследования мочи для диагностики тифа — диазореакция (Эрлиха). Этот метод позволяет не только отличить тиф (и различные его формы) от прочих кишечных заболеваний, но и делать прогноз о дальнейшем течении болезни. Используемый при этом раствор красителя по сей день известен как реагент Эрлиха.
Чистота души и чуткость
Эмиль фон Беринг, коллега и недруг Эрлиха, выступая на его похоронах:
— В наше трудное время, время беспощадной борьбы за существование, ты сохранял чистоту души своей и чуткость — тот, кто знал тебя и посмел поступить с тобой грубо, должен бы терзаться угрызениями совести.
Токсичный коллега
В 1890 году Эрлих получил приглашение от Роберта Коха присоединиться к работе в основанном им Институте инфекционных болезней. Здесь Пауль Эрлих стал сотрудничать с Эмилем фон Берингом. Это были люди очень разного темперамента, что приводило к конфликтам. Беринг был старше и нередко давил на чуткого и спокойного Эрлиха своим авторитетом, тогда уже общепризнанным. Незадолго до того Беринг прославился тем, что вместе с молодым японским ученым Китасато Сибасабуро выделил антитоксины к яду, выделяемому дифтерийной палочкой. Они показали, что в крови переболевших дифтерией или столбняком образуются антитоксины, которые обеспечивают иммунитет к этим болезням как самим переболевшим, так и тем, кому такая кровь будет перелита. В том же году на основе этих открытий они разработали метод лечения кровяной сывороткой. Это первый в истории опыт серотерапии. За свои открытия Эмиль фон Беринг был удостоен в 1901 году первой Нобелевской премии по медицине и физиологии.
Если поспешить с вакцинацией
В 1890 году Роберт Кох объявил, что он нашел вакцину от туберкулеза, средство он назвал туберкулином. В те времена приблизительно каждый седьмой немец умирал от туберкулеза, а единственным известным средством против него был хинин, сравнительно эффективный в лечении малярии и едва ли помогавший при туберкулезе. Находка Коха произвела фурор и послужила поводом к основанию Кохом в 1891 году Королевского Прусского института инфекционных заболеваний.
Тестирование препаратов не было в те времена регламентировано, и было не обязательно патентовать препараты перед выпуском в продажу. Таким образом, под видом лекарства можно было продавать все что угодно, не раскрывая при этом ингредиенты. Известно, что Кох проверял туберкулин на животных и на своей восемнадцатилетней любовнице, но побочные эффекты и их причины его не интересовали. Кох был убежден, что туберкулин работает, и пустил его в продажу — началась массовая вакцинация.
В скором времени выяснилось, что туберкулин опасен сам по себе. Изучив трупы людей, вакцинированных при жизни туберкулином, патологоанатом Рудольф Вирхов показал, что туберкулин не только не помогал организму в борьбе с болезнью, но даже наоборот, активировал латентные бактерии. Не исключено, что в части случаев вакцинация туберкулином становилась причиной заболевания. Из-за разгоревшегося скандала Коху пришлось раскрыть состав своего препарата. Оказалось, что он и сам толком не знал: то был экстракт туберкулезных бацилл (как живых, так и мертвых).
Несмотря на скандал, Кох и его институт продолжали работу. Правда, теперь Коху приходилось патентовать все препараты, а сами патенты становились государственной собственностью. Еще одним условием было то, что институт должен был заниматься всеми инфекционными заболеваниями, а не только теми, которые выберет Кох.
Дифтерией ежегодно страдали 45 тыс. детей лишь в Германии, многие умирали мучительной смертью. Открытие Беринга требовало скорейшего практического применения. Как и в истории с Кохом и его туберкулином, ученые спешили произвести лекарство, которое спасет десятки тысяч жизней. Беринг и его коллеги сумели изготовить антидифтерийную сыворотку, однако желаемый результат она давала не всегда. Ученые не могли понять, почему в одном случае она срабатывает, а в другом нет. И тут в работу включился Пауль Эрлих. Он предложил теоретическое объяснение, благодаря которому фон Берингу удалось доработать сыворотку. В сыворотке пациентов Эрлих обнаружил с помощью биохимических методов важные вещества, участвующие в работе иммунитета. Сегодня мы знаем, что его находки — преципины, агглютинины и лизины — это антитела различных классов и различной молекулярной структуры. Все эти наблюдения легли в основу новой концепции Эрлиха — гуморальной теории иммунитета.
Антигены и антитела
В 1897 году Эрлих представил «теорию боковых цепей» (рецепторов), которая стала самой смелой и плодотворной попыткой составить общую картину из наибольшего количества фактов и наблюдений, полученных к концу XIX века в области иммунитета. Согласно теории Эрлиха, микробы и токсины содержат структурные единицы — антигены, в ответ на введение которых в организме образуются антитела.
Взаимодействие антител с антигенами подчиняется законам стереохимии: молекулярная структура антител обусловливает их «специализацию» — они могут вступать в реакцию лишь с определенными антигенами, складываться с ними как в пазл. Антитела существуют на поверхности клеток в виде «боковых цепей» или рецепторов. При избытке антигена они могут отделяться от поверхности клеток и циркулировать с потоком крови. Наталкиваясь на антиген своей специфичности, антитела (рецепторы) связываются с ними, нейтрализуют их, предупреждая их токсическое действие на организм.
Для иммунной системы рецепторный механизм, выявленный Эрлихом, оказался центральным. По сей день иммунологи рассматривают рецепторы не только как главный инструмент специфического распознавания «чужих» и «своих» антигенов, но и как важнейшие химические маркеры иммунокомпетентных клеток, а также как структуры, активно участвующие в кооперации клеток и вне «иммунной сети».
Уже в начале XX века концепцию Эрлиха переняли другие области естествознания и медицины: общая биология, эмбриология, биология развития, физиология, фармакология, эндокринология. В современной биологии рецептор считается ключевой структурной единицей поверхности клетки, с помощью которой она принимает внешний «сигнал», дешифрует его и реагирует на него, изменяя биохимические и физиологические параметры. Механизм рецепции лежит в основе таких сложных биологических процессов, как оплодотворение, эмбриогенез, реакции гистосовместимости и др.
Волшебная пуля
Начиная с 1891 года Эрлих работает над методами лечения инфекционных болезней веществами, способными фиксироваться на возбудителях инфекции и причинять им вред, не затрагивая клетки организма. Работая в 1892 году с метиленовой синькой, он обратил внимание на странное свойство этого красителя — концентрироваться в одной ткани среди множества других, окрашивая только ее.
Это наблюдение привело Эрлиха к гениальной идее — лечить инфекционные заболевания такими препаратами, которые, как волшебная пуля, поражают возбудитель конкретного заболевания, но не оказывают губительного воздействия на организм. Пауль Эрлих назвал этот метод химиотерапией. Позднее Эрлих затронет в своих исследованиях и опухоли, но развить методы химиотерапии рака предстояло следующим поколениям ученых.
Стык теорий
Выявленный Эрлихом рецепторный механизм до сих пор остается ключевым в медицине и биологии
Фото: wikipedia.org
Выявленный Эрлихом рецепторный механизм до сих пор остается ключевым в медицине и биологии
Фото: wikipedia.org
В 1908 году «за труды по иммунитету» Пауль Эрлих был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине, которую он разделил с русским ученым Ильей Мечниковым — выдающимся биологом, первооткрывателем внутриклеточного пищеварения и автором клеточной теории иммунитета.
По Мечникову, ключевым механизмом в работе иммунитета был процесс фагоцитоз: клетка-фагоцит, выполняющая в организме защитную функцию, поглощает и переваривает бактерию или другой патоген. Клеточная теория иммунитета была сформулирована за 14 лет до теории «боковых цепей», и Мечников с тревогой наблюдал за открытиями в области гуморального иммунитета, в которой центральная роль отводилась антителам (рецепторам). Хотя большинство сторонников гуморальной теории проявляли пренебрежительное отношение к анализу клеточных механизмов защиты, сам Пауль Эрлих не выискивал противоречий между этими двумя теориями. Несмотря на внешние противоречия, клеточная и гуморальная теории во многом дополняют друг друга.
Современная иммунология подтвердила, что в иммунной системе белки-рецепторы существуют в миллионах и даже миллиардах различных форм и вариантов. Таким образом, как и предполагал Эрлих, иммунитет способен узнавать любую специфичность антигенов. Мечников и Эрлих разделяли одну и ту же методологию, которая оказалась плодотворной: в своих теориях они связали все многообразие открытых к тому времени иммунологических явлений с жизнедеятельностью клетки.
Сотни вариантов отравы
В 1910 году Пауль Эрлих, будучи директором Исследовательского института химиотерапии, получил субсидии для строительства лаборатории по разработке терапевтических средств. Просматривая как-то химический журнал, он узнал о существовании нового патентованного средства, которое называлось «атоксил» («неядовитый» — лат.), которое, как сообщалось, оказалось эффективно при лечении «сонной» болезни, а следовательно, атоксил убивал трипаносомы, возбудителя этого заболевания. Роберт Кох, тоже под впечатлением от нового препарата, лично отправился в Африку, чтобы опробовать препарат на местных жителях, еще не успевших погибнуть от ужасной «сонной» болезни. В результате жизнь испытуемым удалось сохранить, но все они потеряли зрение. «Неядовитый» атоксил оказался чудовищным ядом. Как позднее выяснил Эрлих, в атоксиле содержался мышьяк.
В своей лаборатории Эрлих установил, что атоксил может быть переиначен. Вместе с коллегами он перебрал множество химических вариаций препарата. Когда созданные и опробованные на трипаносомах препараты исчислялись сотнями, вдруг один из них (под номером 418) дал нужный результат. Эрлих открыл лекарство от «сонной» болезни — трипанрот, названный впоследствии «Байер-205», а позднее германином. Ученому потребовалось перепробовать столько разных соединений отчасти потому, что бактерии становились устойчивыми к препаратам, которыми их травили. Это также не ускользнуло от внимания ученых.
Открытие Эрлиха совпало по времени с другим важным открытием, сделанным Фрицем Шаудином и Эрихом Гофманом,— открытием возбудителя сифилиса, бледной трепонемы из порядка спирохет. Эрлих стал пробовать травить спирохеты препаратами на основе мышьяка. Лишь 606-е по счету соединение, синтезированное в 1910 году, дало желаемый эффект: препарат был губителен для бледной спирохеты, но не оказывал видимого токсического действия на больного. Новый препарат Эрлих назвал сальварсаном, что в переводе с латинского означает «спасающий мышьяком». Этот и производные от него препараты также спасли тысячи жизней.