Выключатель для рака
Лекарство, воздействующее на матричную РНК, поможет справиться еще и с наследственными болезнями
Соединение, разработанное в ИТМО, может стать основой новых препаратов для лечения онкологических и наследственных заболеваний на раннем этапе. Оно в 17 раз быстрее аналогов «выключает» отвечающие за болезни гены.
Фото: Влад Некрасов, Коммерсантъ
Фото: Влад Некрасов, Коммерсантъ
Новое соединение, разработанное учеными ИТМО,— бивалентные ДНКзимы. Это короткие цепочки ДНК, связанные между собой. У соединения есть четыре «руки» и два ядра — с их помощью оно находит нужный участок даже в сложной закрученной РНК целевого гена, а затем связывается с ним и разрезает его. Разработка может стать основой новых препаратов для лечения вирусных, онкологических и наследственных заболеваний на раннем этапе.
Онкологические и наследственные заболевания, например рак толстой кишки или хиломикронемия (болезнь, при которой отсутствует фермент липопротеинлипаза, расщепляющий жир в организме), могут появляться из-за мутации конкретных генов. Именно в генах закодирована наследственная информация о том, какие молекулы белка или РНК нужно производить организму для нормального существования. Но если в гене есть мутация, данные о ней тоже будут передаваться. Сначала гены из ДНК человека переходят в форму матричной РНК (мРНК). Она в свою очередь транслируется в полипептидную последовательность (цепочку аминокислот, которые отвечают за свойства и функции белка) и потом сворачивается в полноценный белок.
Один из перспективных способов лечения заболеваний — «выключение» определенных генов, где используются такие лекарства, как антисмысловые олигонуклеотиды, малые интерферирующие РНК и ДНКзимы. Это короткие цепи ДНК или РНК, которые связываются и расщепляют мРНК определенного гена, тем самым «выключая» его. Расщепить мРНК и не дать ей стать белком — один из способов прервать работу гена, ответственного за заболевание. Но у мРНК есть проблемные участки, которые лекарству не всегда удается достичь.
«У мРНК сложная вторичная структура, которая может быть в виде множественных “шпилек” и “стволов”. Из-за такой формы участок, куда может прикрепиться лекарство, бывает недоступен. Мы создали прототип лекарства, которое способно закрепиться в нужной части мРНК, несмотря на ее сложную вторичную структуру, и расщепить в 17 раз быстрее, чем аналогичные предложенные ранее конструкции»,— поясняет Михаил Дубовиченко, первый автор исследования, аспирант химико-биологического кластера ИТМО.
Обычно лекарства для «выключения» генов проектируются на основе одного ДНКзима. У него есть две «руки», которые комплементарно связываются с РНК целевого гена, и каталитическое ядро, которое расщепляет его РНК. В новой модификации ученые ИТМО использовали два связанных между собой терапевтических ДНКзима с четырьмя «руками». Такое решение позволило охватить и связать большую площадь целевой РНК и увеличить скорость расщепления.
При этом, если целевая область окажется в труднодоступном месте, прототип лекарства все равно сможет с ней связаться по принципу комплементарности — парному взаимодействию азотистых оснований нуклеиновых кислот лекарства с такими же, как у мРНК целевого гена.
Еще одно преимущество разработки ученых ИТМО — терапевтическое соединение можно настроить на расщепление РНК разных генов и таким образом бороться с конкретными онкологическими, вирусными или наследственными заболеваниями, будь то колоректальный рак, вирус Эпштейна-Барр (один из типов вирусов герпеса) или транстиретиновый амилоидоз (заболевание, вызывающее тканевые структурные нарушения и дисфункцию внутренних органов). Для этого ученым нужно знать, какие чужеродные или поврежденные гены участвуют в развитии конкретных заболеваний, и затем разработать к их мРНК соответствующие пары ДНКзимов.
В дальнейшем ученые планируют химически модифицировать структуру ДНКзимов, увеличить количество ДНКзимов в составе одной терапевтической молекулы, а также научить каждого из них нацеливаться на разные мРНК. Первое изменение позволит использовать препарат в клетках и живых организмах дольше и эффективнее, второе — еще больше расширить площадь захвата мРНК и ускорить ее расщепление, а третье — лечить сложные заболевания (такие как рак на поздних стадиях), подавляя работу двух и более генов одновременно.
«Мы проверили наше соединение в условиях пробирок. Дальше мы планируем исследовать его работу в клеточных культурах. Для этого нам нужно модифицировать ДНКзимы, чтобы защитить их от нуклеаз — ферментов, которые расщепляют чужеродные нуклеиновые кислоты внутри клеток. При этом мы должны подобрать такую химическую модификацию, чтобы не мешать нашему соединению лечить заболевание»,— рассказывает Ахмед Эльдиб, один из авторов исследования, руководитель лаборатории «Нанотехнологии нуклеиновых кислот», аспирант химико-биологического кластера ИТМО.
Исследование поддержано программой развития ИТМО «Приоритет-2030».
Использованы материалы статьи