Как вылечить супергонорею
Специалисты ищут все новые способы борьбы с опасной инфекцией, передающейся половым путем
Вторая по распространенности болезнь из числа передающихся половым путем после хламидиоза — гонорея — за последние сто лет научилась обходить пенициллины, тетрациклины, фторхинолоны (в том числе ципрофлоксацин), макролиды, включая азитромицин, и пероральные цефалоспорины, такие как цефиксим. Возбудитель, выработавший резистентность ко всем перечисленным группам антибиотиков, а также к рекомендованной сегодня схеме лечения (внутримышечная инъекция цефтриаксона и пероральный прием азитромицина), ВОЗ назвала супербактерией гонореи, или супергонореей.
Фото: CDC / Unsplash.com
Фото: CDC / Unsplash.com
ВОЗ и врачи всего мира бьют тревогу: рост числа штаммов гонококка Neisseria gonorrhoeae со множественной лекарственной устойчивостью, или резистентностью к целому ряду антибактериальных препаратов, в последние годы достиг опасного уровня. Авторы доклада CDC об угрозах антибиотикорезистентности за 2019 год, в котором упомянуты 18 наиболее опасных в этом смысле бактерий и грибов, включили N gonorrhoeae в пятерку самых «насущных угроз» вместе с ацинетобактерами, Candida auris, Clostridioides difficile и энтеробактериями (сальмонеллы, кишечная и чумная палочки и др.).
Мониторинг ВОЗ, проводившийся в 2009–2014 годах в 77 странах, выявил устойчивость гонококка хотя бы к одному антибиотику в среднем в 60% случаев. По данным Проекта по надзору за изолятами гонококка (GISP) при Центрах по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), в 2022 году в США как минимум к одному антибиотику была устойчива почти половина инфекций.
В 2023 году из 87 стран, попавших в исследование ВОЗ, в девяти отмечен рост резистентности гонореи к цефтриаксону, препарату первой линии для лечения гонореи (доклад «Реализация глобальных стратегий сектора здравоохранения по ВИЧ, вирусному гепатиту и инфекциям, передающимся половым путем, на 2022–2030 гг.»). В прошлом году на сессии Всемирного конгресса по инфекциям, передающимся половым путем (ИППП), и ВИЧ в Чикаго врач Пол Адамсон из Медицинской школы Дэвида Геффена Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе представил предварительные данные, демонстрирующие устойчивость к цефтриаксону у 2 из 19 больных гонореей мужчин—участников программы доконтактной профилактики ВИЧ во Вьетнаме (около 10%). В Китае и Камбодже недавние наблюдения выявили 8% и 38% резистентности соответственно. В США уровень резистентности к цефтриаксону остается ниже 1% даже среди группы риска.
При таком уровне резистентности дозу цефтриаксона в рекомендованной схеме лечения гонореи приходится постоянно повышать: с 1982 года, когда препарат был одобрен для медицинского применения, доза выросла со 125 мг до 500 мг в США и до 1 г в Китае, Японии и Европе. К счастью, в России цефтриаксон остается на уровне 250 мг.
Тут надо сказать, что неудачи в лечении почти всегда связаны с инфекциями горла. «Все подтвержденные случаи неэффективности лечения, за исключением одного недавнего случая в Соединенном Королевстве, связаны с фарингеальными инфекциями,— говорится на сайте ВОЗ.— Большинство инфекций в глотке протекают бессимптомно. Противомикробные препараты плохо проникают в ткани этой области, кроме того, в глотке обитают родственные гонококку бактерии рода Neisseria естественного происхождения, которые могут усиливать лекарственную устойчивость».
Однако фарингеальная гонорея тоже заслуживает того, чтобы ее лечили, да и более привычная, урогенитальная — тоже. Вот почему специалисты не оставляют усилий по поиску новых средств борьбы с гонореей.
Новые антибиотики
Наиболее очевидный выход в этой ситуации — разработка новых антибиотиков. И такие препараты в последнее время появились. Это пероральные гепотидацин (таблетки) и золифлодацин (суспензия), прошедшие три фазы клинических исследований. Гепотидацин селективно ингибирует (избирательно подавляет) репликацию бактериальной ДНК, уникальным образом взаимодействуя с определенными ферментами. Золифлодацин ингибирует микробный синтез, блокируя ключевой бактериальный фермент — топоизомеразу типа II, необходимую для размножения и функционирования бактерий. Оба препарата воздействуют на бактериальные ферменты, только по сравнению со старыми антибиотиками связываются с другими ферментами, и это позволяет надеяться, что N gonorrhoeae потребуется больше времени для выработки устойчивости к ним.
Как было доказано в ходе клинических исследований с участием 930 пациентов, живущих с ВИЧ, и больных неосложненной урогенитальной гонореей, одна трехграммовая доза золифлодацина так же эффективна против гонококка, как и стандартный режим лечения — 500 мг внутримышечного цефтриаксона в сочетании с 1 г перорального азитромицина.
В феврале 2024 года о результатах третьей фазы исследования гепотидацина, в котором приняли участие около 600 человек с такой же инфекцией, объявила фармкомпания GlaxoSmithKline (GSK). Две таблетки по 3 г действовали не хуже, чем комбинация цефтриаксон—азитромицин.
Постконтактная профилактика
Не последняя роль в борьбе с гонореей отводится профилактике. Тут два направления: прием антибиотиков после незащищенного секса и вакцинация.
Чтобы выяснить, может ли предотвратить заражение ИППП постконтактный прием антибиотика доксициклина (DoxyPEP), было проведено клиническое исследование с участием гомосексуальных мужчин. Предварительные данные выглядели многообещающе: прием 200 мг доксициклина перорально в течение 72 часов после секса без презерватива снижал общий риск заражения хламидиозом, сифилисом и гонореей на 66%. В октябре 2022 года департамент здравоохранения Сан-Франциско даже одобрил такую профилактику. Однако в апреле 2024 года были опубликованы полные данные, которые оказались куда менее впечатляющими. Доксициклин, принимаемый после секса, резко снижал заболеваемость хламидиозом и сифилисом, но для гонореи предотвращал заражение лишь в 30% случаев.
Вакцинация
В уже упомянутом документе «Реализация глобальных стратегий сектора здравоохранения по ВИЧ, вирусному гепатиту и инфекциям, передаваемым половым путем, на 2022–2030 гг.» ВОЗ ставит перед странами мира амбициозную задачу: к 2030 году сократить число новых случаев заражения сифилисом и гонореей на 90%. Таких результатов можно добиться только вакцинацией.
Один из претендентов, как ни удивительно, вакцина от менингита. Результаты ретроспективного наблюдательного исследования, проведенного в 2016–2018 годах под эгидой Центров по контролю и профилактике заболеваний США, показали, что полный курс вакцины B Bexsero (две дозы) защищает от гонореи на 40%, одна доза — на 26%
Согласно другому исследованию, проведенному учеными Китайско-австралийского объединенного исследовательского центра в Сиане (КНР) вакцину стоит вводить всем, кто входит в группу риска по гонорее, а это молодежь до 30 лет, гомосексуалы, трансгендеры, работники секс-индустрии, ВИЧ-инфицированные и малоимущие, хотя как от гонореи, так и от менингита она защищает не более чем на 31%. Сейчас проходит вторая фаза клинических испытаний препарата.
Есть и вакцина непосредственно от гонореи, созданная той же GSK. Она находится на этапе первой-второй стадий клинических испытаний.
Прививку от гонореи планирует разработать нидерландская компания Intravacc, специализирующаяся на вакцинах. О финансировании проекта объявил «Биофармацевтический акселератор по борьбе с бактериями, устойчивыми к антибиотикам» (CARB-X) — созданное в США и получившее глобальное признание некоммерческое партнерство, деятельность которого направлена на поддержку разработки новых антибактериальных продуктов, а также вакцин, методов экспресс-диагностики и т. п.
Старый друг
Но, может быть, придется искать новое, если правильно работать со старым? Как мы помним, при лабораторных исследованиях около половины изолятов гонореи были нечувствительны хотя бы к одному антибиотику. Но это значит, что остальная половина к ним восприимчива!
Следовательно, если бы врачи заранее имели информацию о лекарственной чувствительности к антибиотикам того штамма, который обнаружен у пациента, они могли бы выбирать из нескольких антибиотиков, а не сразу обращаться к цефтриаксону. Так можно продлить срок эффективности цефтриаксона и замедлить рост резистентности.
Речь здесь в первую очередь о незаслуженно отвергнутом ципрофлоксацине. Относящийся к группе фторхинолонов второго поколения, антибиотик широко использовался в 1990-х — начале 2000-х годов, но из-за растущей резистентности гонококка к фторхинолонам его в США в 2007 году перестали рекомендовать при гонорее. Сегодня, по данным GISP, почти половина гонококковых инфекций в США устойчивы к ципрофлоксацину, но на вторую половину он действует. Более того, устойчивость к ципрофлоксацину обусловлена единственной точечной мутацией микроба, которую можно уверенно обнаружить с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Такой ПЦР-тест для определения устойчивости гонококка к ципрофлоксацину разработали в 2000-х годах Джефф Клаузнер, тогда сотрудник Департамента общественного здравоохранения, и его коллеги, но без финансирования проект зачах. Возродился он в 2010-х годах под руководством того же Клаузнера. В 2021-м были опубликованы результаты клинического исследования ПЦР-теста, разработанного его командой. Однократный пероральный прием ципрофлоксацина в дозе 500 мг показал 100-процентную эффективность у 106 пациентов, у которых тест выявил восприимчивость к препарату.
По данным австралийского производителя тест-систем для молекулярной диагностики SpeeDx, в Австралии и Европе ПЦР-тест на чувствительность к ципрофлоксацину с успехом используется. В США такие тесты пока не получили одобрения со стороны Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA).
Проблему пытается решить Клаузнер, который вместе с коллегой из Корнеллского университета Майклом Сатлином и Институтом клинических исследований Дьюка (Дьюкский университет, Дарем, Северная Каролина, США) при поддержке Партнерства по борьбе с устойчивостью к антибиотикам Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID) работают над планированием клинического испытания как минимум четырех ПЦР-анализов, предназначенных для диагностики гонореи и определения чувствительности выявленных штаммов к лекарственным средствам. Ученые рассчитывают начать исследование осенью текущего года и представить данные в FDA в начале 2025-го.
Аналогичные шаги предпринимает биотехнологическая компания Visby Medical из Сан-Франциско. Проект финансирует CARB-X. В феврале этого года CARB-X объявила, что выделит Visby до $1,8 млн на разработку экспресс-ПЦР-теста для определения чувствительности штаммов гонококка к ципрофлоксацину.
***
Помнится, фельдкурат Отто Кац из «Похождений бравого солдата Швейка» лечил триппер марганцовкой. Надеемся, устойчивость гонококка к антибиотикам не достигнет такого уровня, чтобы пришлось вернуться к этому старинному и не очень надежному средству.