Иммунный интеллект
Профессор Дмитрий Чудаков объясняет, как взаимодействуют иммунная и нервная системы
Почему у нас возникают аутоиммунные заболевания? Откуда берутся аллергии и можно ли от них избавиться? Что способна запомнить наша иммунная система и почему иногда лучше, чтобы она это все забыла? Во время прогулки по садам вокруг Сколковского института науки и технологий профессор Сколтеха Дмитрий Чудаков, один из крупнейших на планете специалистов по адаптивному иммунитету, рассказал об ошибках и мудрости нашей иммунной системы, о будущем иммунологии, о тайне слепыша и о «вакцинах наоборот», активирующих толерантность иммунной системы.
Фото: Getty Images
Фото: Getty Images
Интервью продолжает цикл публикаций в рамках совместного медиапроекта Сколтеха, РНФ и «Ъ-Науки» «Разговоры за жизнь».
Миллиард спящих ключиков против вселенной патогенов
— Почему у одних людей бывает сразу целый букет аллергий и других аутоиммунных заболеваний, а у кого-то ничего такого вообще нет?
— Люди, системно склонные к развитию аутоиммунных заболеваний, существуют, но таких на самом деле совсем немного. У них есть какая-то врожденная поломка в иммунной системе, ошибка или особенность в генах. У всех нас геномы чуть-чуть отличаются, из поколения в поколение в них накапливаются мелкие ошибки, но у всех эти ошибки разные. Бывает так, что кому-то не повезло, его иммунная система настроена так, что вероятность развития аутоиммунного заболевания оказывается существенно выше, чем в среднем по популяции.
Но при этом в целом аутоиммунных заболеваний много, и они очень распространены, это такое тяжелое бремя для человечества. И подавляющая их часть приобретается, видимо, не потому, что человек как-то особенно к ним склонен.
— А почему тогда?
— Мы — продукт эволюции, и наша иммунная система сформировалась так, чтобы увеличить вероятность нашего выживания, размножения, возможно, обеспечить необходимую продолжительность жизни (например, чтобы бабушки заботились о внуках). Для того чтобы уметь распознать любую чужеродную инфекцию, иммунная система несет огромный набор разных иммунных рецепторов.
Это миллионы и миллиарды вариантов рецепторов на поверхности Т- и В-лимфоцитов, клеток адаптивного иммунитета. С помощью этих рецепторов лимфоциты способны распознать почти любой патогенный организм, любую инфекцию. Вирусы, бактерии, грибы — патогены чрезвычайно разнообразны и продолжают эволюционировать. Для того чтобы распознать новые молекулы, с которыми мы ранее в эволюции не встречались, адаптивный иммунитет формирует сотни миллионы вариантов молекул-рецепторов в каждом из нас, и многие миллиарды и даже, наверное, триллионы на уровне популяции.
То есть иммунная система сделана так, что она теоретически способна распознать всю вселенную возможных патогенов. И здесь возникает проблема баланса: необходимо, с одной стороны, иметь огромное разнообразие рецепторов для очень многих разных патогенов, а с другой стороны — при таком огромном разнообразии не атаковать собственный организм. Для иммунной системы это математически сложная задача — сделать такой набор молекул-рецепторов, который обладает достаточным разнообразием, чтобы узнать практически все, что угодно, чужое, но при этом чтобы они не налипали на части нашего организма.
Для этого, во-первых, рецепторы исходно отбираются так, чтобы не атаковать наши собственные ткани. Во-вторых, особенно в первые несколько недель и месяцев после рождения, но и в дальнейшем иммунная система человека собирает информацию о том, какие молекулы мы можем встретить в этом мире. В нашем организме масса белков, молекул ДНК и РНК, а еще они в еде, в воздухе, в микробиоте — бактериях, заселяющих наш кишечник. Иммунная система тренируется, играет с ним, распознает их как что-то неопасное. И эту информацию она запоминает. Это позволяет свести к минимуму аллергические и аутоиммунные реакции.
В целом за время нашей жизни иммунной системой создается своего рода каталог образов разных молекул, который хранится и пополняется всю жизнь. Это включает и память о перенесенных инфекциях, и толерантность к безопасным антигенам. Кроме того, молекулы, выдающие патогены, важно не просто узнавать, но еще и запомнить, как именно лучше активировать иммунную систему: при встрече с вирусом нужны одни действия, а с бактерией — другие. То есть она выбирает и запоминает, что нужно делать, если мы снова встретим ту или иную молекулу.
— Если Т-клетка в первый раз встречает ту молекулу, в которой смысл ее жизни, она что делает?
— Большая часть разнообразия Т-клеточных рецепторов никогда нам не потребуется, это такой миллиард спящих ключиков. Но, если один из них сработал, лимфоцит, который его нес на своей мембране, активируется и начинает размножаться, отправляя свои копии-клоны с этим рецептором в атакованные ткани организма, чтобы искать там обнаруженный исходным лимфоцитом патоген. После этого первичного ответа адаптивного иммунитета формируются клоны Т-лимфоцитов памяти, несущие такой же рецептор. Эти клоны также запоминают, в каких тканях им преимущественно нужно находиться и что нужно делать, чтобы обезвредить патоген, несущий вызвавшую их к жизни молекулу-антиген. Т-лимфоциты способны воспринимать сигналы опасности от других клеток организма, обмениваться полученной информацией и как-то ее обрабатывать, интерпретировать.
Вся эта система, способная обрабатывать информацию о встреченных чужеродных молекулах, опасных и неопасных, способная принимать и запоминать принятые решения, называется адаптивным иммунитетом.
Иллюзии иммунитета
— Получается, адаптивный иммунитет — это еще одна система памяти в нашем организме? Даже не просто память, а почти альтернативный разум: занимается анализом информации, категоризацией, делает какие-то выводы?
— Да, эта система анализирует информацию о том, с какими антигенами, в каких обстоятельствах, в какой ткани мы встретилась. И принимает решение, что с этим делать, запоминает это решение, воспроизводит его, хотя может и забыть со временем. Как и с другими видами памяти, иногда забыть полезнее, чем помнить бесконечно.
И да, это фактически интеллект независимый, отдельный интеллект. Хотя на самом деле иммунная система непрерывно взаимодействует с нервной системой по ряду каналов. Этот интеллект нас защищает, спасает нас от того, чтобы тяжело повторно болеть одними и теми же инфекциями.
— А аутоиммунные заболевания — ошибки этого интеллекта, что-то вроде иллюзий восприятия?
— Да, за нашу жизнь «иммунный интеллект» принимает миллионы решений. Но так как система очень сложна, она не может быть на 100% защищена от ошибок. Таких ошибок на самом деле допускается немало. Это не только крупные ошибки, которые выражаются в том, что теперь иммунная система атакует наши клетки и мы получаем аутоиммунное заболевание. Есть другие ошибки, менее заметные. Например, иммунная система, встретив бактериальную инфекцию, ошибочно запускает процессы, которые подошли бы скорее для вирусной инфекции. Или входит в конфликт с какими-нибудь полезными бактериями кишечника.
Накопление таких ошибок приводит к избыточной активности иммунной системы, избыточным воспалениям и гибели наших собственных клеток. Есть такой термин в английском языке inflammaging, то есть воспаление, нарастающее с возрастом. Вот тут бы и пригодилось умение забывать, но у нашей иммунной системы плохо получается забывать эти ошибки. Люди с возрастом ведь тоже приобретают не только полезные привычки, но и вредные какие-то вещи. Здесь примерно такая же история.
Интересно, что у других животных этот баланс запоминания и забывания может быть устроен иначе. Мы изучаем долгоживущего грызуна — слепыш называется. Он подземный и тоже живет очень долго, как и знаменитый своим здоровым долгожительством голый землекоп. Хотя это разные звери, не близкие родственники, но их эволюция пошла, видимо, параллельными путями, которые привели к тому, что они мало и легко болеют, у них в старости не развивается это самое воспаление, нарастающее с возрастом.
Уроки слепыша
— А сколько живут слепыши?
— Их родственники живут по паре лет, а они не меньше 20, точно неизвестно. Довольно трудно это померить, потому что, когда вы ловите в природе зверя, он выглядит как молодой. Сколько бы им ни было лет, они выглядят одинаково и ведут себя одинаково. Всю жизнь они веселые, здоровые и любят спариваться.
— В чем же секрет слепыша?
— Слепыши живут небольшими семьями под землей и, видимо, не очень много общаются. Может быть, это позволяет их иммунной системе не так сильно беспокоиться о защите от эпидемий — вероятность передачи инфекции меньше. То есть у них адаптивный иммунитет в целом устроен так же, как наш, но, видимо, память не такая долгая.
Секрет слепыша в том, что он не злопамятный. Его иммунная система хорошо забывает, то есть у него не накапливаются с возрастом или в значительно меньшей степени накапливаются клоны Т-клеточной памяти.
— То есть у слепыша баланс между бдительностью к чужим и опасностью навредить своим настроен по-другому: иммунитет не такой бдительный, но и своим реже вредит.
— Да, и тут еще важна продолжительность иммунного ответа во времени. Если мы позволяем иммунной системе запомнить что-то и воспроизводить всю жизнь, то мы делегируем ей очень большую ответственность. Если она ошиблась, то у нас проблемы, возможно, навсегда. То, что иммунная система по ошибке устроила воспаление,— это еще ничего, пройдет. Но если она запомнила свое решение на всю жизнь, возникает большая проблема — хроническое воспаление. Формируется «воспалительная ниша», в которой в итоге возникают в том числе онкологические заболевания.
Но если бы мы позволяли ей быстро забывать все, что она запомнила, то тоже попали бы в нехорошую ситуацию. Приходит заново ковид, а наши Т-лимфоциты уже забыли и его, и что в таких случаях делать…
— Можем ли мы хоть частично научиться у слепыша его забывчивости?
— Это сложно. У нас в организме существуют накопленные с возрастом сотни тысяч клонов памяти, среди них, возможно, сотни и тысячи с ошибками. Мы хотим сбросить этот груз и стать снова молодыми, но сделать это чрезвычайно непросто. Если полностью сбросить иммунную память, то вы попадаете в ситуацию огромного риска. Вы сбрасываете при этом и свое толерантное отношение к собственной микробиоте, и к еде, и ко всему знакомому. И вашу защиту от всех вирусов и бактерий, с которыми вы сталкивались. Если обнулять иммунную память полностью, последствия будут тяжелыми. Надо сбросить как-то аккуратно. Преимущественно, может быть, сбросить те клоны, которые хронически активированы несмотря на то, что вы в целом живете в благополучной среде.
Идеи такие есть, подходы развиваются, есть надежда, что чему-то мы у слепыша научимся. Меня он точно очень многому научил: для меня исследование этого зверя оказалось решающим звеном в формировании картины того, как вообще правильно и неправильно может работать иммунитет. Когда я на примере слепыша увидел, что иммунная система может быть настроена по-другому, у меня наконец сложился пазл, который долго не получался.
Как перехитрить армию клонов
— Выходит, аутоиммунные заболевания — это плата человечества за чересчур надежную защиту от инфекционных болезней?
— Аутоиммунные заболевания — это ошибки, допущенные и воспроизводимые нашей иммунной системой. Ужас и красота ситуации заключаются в том, что человек может очень тяжело болеть и умереть из-за того, что всего одна клетка в его организме приняла решение размножиться и сохраниться. И вот у него теперь живет несколько миллионов одинаковых клеток, готовых атаковать его собственный организм.
— Можно ли как-то остановить эту армию клонов?
— Это и есть цель наших исследований. Мы должны как-то сломать этот тип клонов-лимфоцитов, несущих рецептор, который реагирует на наши собственные молекулы. Их надо найти, а потом попытаться либо прицельно уничтожить, либо подавить. Но найти их очень непросто.
С другой стороны, можно создать клетки, которые подавляют иммунный ответ на конкретный антиген — так называемые регуляторные Т-лимфоциты. Люди работают над вакциной, и мы тоже думаем в эту сторону сейчас, которая будет показывать иммунной системе молекулы, на которые она ошибочно реагирует, и «объяснять» ей, что это «хорошие молекулы». Тогда иммунная система сама начнет производить клоны регуляторных Т-лимфоцитов. Чтобы сделать такую вакцину, даже не обязательно знать, как выглядит нужный лимфоцит-клон, нужно лишь знать молекулу, на которую он ошибочно реагирует. Такая вакцина будет вызывать к жизни популяции клонов-лимфоцитов, которые тоже будут распознавать этот же самый антиген и успокаивать понапрасну защищающуюся от него иммунную систему.
— Получается, это полная противоположность обычным вакцинам, помогающим организму вовремя распознать патоген и защититься…
— Да, такая вакцина, наоборот, антиген-специфично блокирует иммунную систему. Такие вакцины, рассчитанные на группу каких-то конкретных антигенов, могут быть относительно универсальны и подходить большому числу людей, страдающими аутоиммунными заболеваниями.
Другой подход — это созданный нами препарат для терапии болезни Бехтерева, «Сенипрутуг». Он прошел вторую фазу клинических испытаний и в апреле этого года был зарегистрирован, сейчас должен появиться на рынке. Это антитело — белок, который облепляет лимфоциты, несущие ошибку, из-за которой возникает болезнь Бехтерева. А клетки, облепленные антителами, съедаются макрофагами и натуральными киллерами — это такие иммунные клетки в организме, следующие простому принципу: если что-то облеплено антителами, значит, это что-то плохое, надо это убить.
— А эти вредные лимфоциты, они так и продолжают всю жизнь у человека производиться? И надо все время принимать лекарство, чтобы макрофаги их поедали?
— Это сложный вопрос. Т-лимфоциты производит тимус (от него и буква «Т» в их названии) — такой орган чуть повыше сердца. Активность тимуса с возрастом очень сильно снижается. И даже если клоны вредного лимфоцита будут заново произведены, не факт, что они повторят ошибку.
Тем не менее опасность их воспроизведения существует. Кроме того, довольно трудно с использованием этого препарата полностью уничтожить все клетки таких клонов. Какие-то могут спрятаться и выжить. Поэтому в рамках клинических исследований наши пациенты получают его два-три раза в год. Мы пока до конца не уверены, но, может быть, через несколько лет можно будет от терапии отказаться и эти клоны заново не возникнут. Посмотрим. Такого опыта у людей пока нет.
Почему вакцины не всегда дают полную защиту
— А что произошло с вакцинами от ковида, почему понадобилось вакцинироваться много раз и все равно вакцины не давали абсолютной защиты?
— Вирус быстро эволюционирует, приспосабливаясь к нашему организму. Поэтому с вакциной сложно: пока ее делали, вирус уже изменился. Эти изменения очень сильно ускорило то, что мы искусственно создали популяции, в которых половина людей провакцинирована, а другая — нет. Получился такой идеальный котел, когда вирус создает свои новые разнообразные варианты в большой популяции невакцинированных людей, а они все время пытаются заразить вакцинированных, поскольку встречаются. То есть вирус постоянно ищет пути, как преодолеть вакцину. Эту проблему предсказывали, но избежать ее не удалось.
— И от гриппа создать вакцину, защищающую раз и навсегда, не удается.
— С вирусом гриппа еще сложнее: он заражает не только людей, но и еще огромное количество других млекопитающих и птиц. Кусочки геномов разных вирусов гриппа все время перемешиваются, поэтому трудно предсказать, каким он придет в следующем сезоне.
Вакцина от гриппа должна содержать антитела, которые распознают разные штаммы вируса гриппа. Но сделать антитело, которое распознало бы разные штаммы, сложно. В разных инфекциях встречаются консервативные участки, связанные с их самыми базовыми функциями. Но вирусу «не нравится», что в его структуре есть такие консервативные участки, неизменные во всех штаммах. Ведь их можно распознать одним и тем же антителом — такие штаммы легко обнаруживаются иммунной системой и в итоге вымирают. Чтобы этого избежать, вирус нарочно подсовывает нашей иммунной системе такие липкие, приятные и интересные ей участки, и вот они как раз у каждого штамма свои. В итоге иммунная система не формирует к вирусу гриппа антитела широкого спектра действия.
Но можно сделать искусственную вакцину, которая бы показывала нашей иммунной системе консервативные участки, совпадающие у разных штаммов вируса гриппа. Теоретически это возможно, но пока такой вакцины еще нет.
Гипоаллергенное воспитание
— Давайте вернемся к началу нашего разговора. Я так до конца и не понял, почему одни люди болеют аутоиммунными заболеваниями, другие не болеют?
— В значительной степени это просто случайность. Один из близнецов может заболеть аутоиммунным заболеванием, а другой нет. Подверженность аутоиммунным заболеваниям может быть связана с тем, в каком возрасте какие инфекции и стрессы мы перенесли. Инфекция пытается запутать иммунную систему, чтобы ее было сложнее уничтожить, и подталкивает ее к тому, чтобы совершить ошибку. Возможно, в том числе по этой причине инфекция может послужить причиной возникновения аутоиммунного заболевания. Но такие заболевания часто возникают и просто потому, что какие-то молекулы вируса и нашей клетки оказались похожими и лимфоцит-клон, возникший для атаки этого вируса, атакует наши собственные клетки.
— Мне попадалось на глаза исследование, в котором младенцам давали попробовать разные типичные аллергены типа арахисовой пасты, и потом оказалось, что у них возникало меньше аллергий.
— Да, есть много данных, подтверждающих, что факт взаимодействия с разными антигенами в первые месяцы и годы жизни после рождения важен для того, чтобы иммунная система познакомилась с окружающей средой и натренировала клоны памяти, которые будут помнить, что это нормально и с этим не нужно ничего плохого делать.
— Это же сразу располагает к определенной педагогической стратегии…
— Попробуй то, попробуй это? Думаю, что в первую очередь это располагает к тому, чтобы отказаться от панически стерильного обращения с детьми. В современном мире мы ведь получили уникальную возможность, которая раньше никогда не существовала,— окружить ребенка практически полностью стерильными предметами. Мы вроде бы его защищаем от инфекции таким образом, и инстинкт велит заботиться о чистоте, это хорошо и правильно. Но все хорошо в меру — все-таки разумным и здоровым, видимо, является подход, при котором вы даете ребенку познакомиться с окружающей средой, и это особенно важно в первое время после рождения. Это не значит, конечно, что надо его окунать в грязь и срочно знакомить со всеми возможными инфекциями.
А после первых нескольких месяцев жизни иммунная система переключается на более жесткую оборону и активнее реагирует на потенциальные угрозы. Видимо, по этой причине некоторые вакцины плохо работают у новорожденных детей: их иммунная система еще очень толерантно настроена ко всему новому. Поэтому младенчество в то же время и опасный период. Нужно соблюдать осторожность, но разумное знакомство с пищевыми и воздушными аллергенами необходимо именно в этот период. Есть исследования, которые показывают, что у детей, выросших в деревне, аллергий значительно меньше, чем у городских.
Загадки и перспективы
— Мне очень понравилась метафора, что адаптивный иммунитет — это такая когнитивная система, еще один вид памяти или даже интеллекта, принимающего решения. А вот взаимодействует ли этот «разум» с нашей нервной системой? Например, астма вроде бы аутоиммунное заболевание, но ведь часто возникает в результате стресса, психотравмирующей ситуации. Как это происходит?
— Это пока крайне плохо изучено. Известно, например, что регуляторные лимфоциты прямо сидят на окончаниях нейронов. То есть они могут взаимодействовать, передавать какую-то информацию. Аутоиммунные болезни бывают связаны с какими-то психиатрическими симптомами. Например, при рассеянном склерозе часто возникает депрессия. И наоборот, одно из лекарств от псориатического артрита дает антидепрессивный эффект.
Но пока понимания мало. Очевиден только факт, что взаимодействие между иммунной и нервной системами, безусловно, есть. Причем в обе стороны: и нервная система воздействует на поведение иммунных клеток, и иммунные клетки пытаются что-то рассказать о нашей нервной системе.
— О чем мечтают иммунологи? На что мы можем надеяться лет через 20?
— Думаю, в перспективе 20 лет в иммунотерапии появятся методы сброса всех этих застарелых ошибок иммунной системы, то есть методы ее омоложения. Это поможет снять груз воспалительных процессов в организме, снизить частоту онкологических заболеваний, потому что воспалительные процессы лежат в их основе.
— И груз старения? По крайней мере частично.
— В значительной степени да. В нашем организме существуют две разных причины старения. Есть общая продолжительность жизни, которая нам отведена в рамках программы нашего созревания, развития и истощения. Видимо, порядка 110 лет. Если бы иммунная система не совершала ошибок, мы бы все жили примерно до 110 лет и были бы здоровыми, как слепыши, а уходили бы тихо и без мучений.
Такую иммунную систему эволюция пока не смогла для нас разработать. Но, может быть, она создала для этого иммунологов.
В роли профессора и детского писателя
— Статья в Википедии про вас начинается с того, что вы не только ученый, но и детский писатель. Как так получилось?
— Довольно случайно. Я читал дочке «Говорящий сверток» Джеральда Дарелла. Это фэнтези, очень милое, совсем детское фэнтези. Книжка оказалась прикольная, залипонистая.
Дочка спрашивает: «А что дальше?» А дальше ничего, все закончилось. В этот момент у меня и возникла идея написать продолжение. Казалось, я это сделаю месяца за два.
Но это заняло четыре года. Каким адским трудом оказалось написать тоненькую детскую книжку! Я работал над каждой фразой, хотелось максимально остаться в русле повествования Дарелла, как если бы он сам писал продолжение.
За это время дочка выросла… Она все равно с интересом послушала, но уже так, на излете. Все-таки книга для совсем маленьких.
— Нравится ли вам быть профессором Сколтеха? Чего тут не хватает?
— Я уже семь или восемь лет здесь преподаю, но, кажется, так и не почувствовал себя профессором. До сих пор себя ощущаю юным аспирантом или завлабом. В Сколтехе я учу студентов, и мне это доставляет огромную радость.
Чего здесь не хватает? Общежития, чтобы студентам было где жить, но оно вроде строится. Не хватает парковочных мест для профессоров, они предусмотрены в основном для чиновничьей братии. В целом очень надеюсь, что Сколтех будет продолжать существовать как площадка, на которой жива идея международного взаимодействия и развития науки в планетарном масштабе.
Материал подготовлен в рамках совместного медиапроекта Сколтеха и «Ъ-Науки» «Разговоры за жизнь»