Микробиота кишечника определяет социальное поведение

О влиянии кишечного воспаления на психику известно давно, но подробности этого влияния продолжают изучаться. Группа научных сотрудников из разных институтов Новосибирска подвела итоги исследования механизмов влияния хронического колита на поведение самцов мышей. Среди разнообразных изменений поведения ученые обнаружили у лабораторных животных явно выраженное снижение интереса к самкам и повышенное внимание к самцам.

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

За наш иммунитет с самого рождения отвечает кишечник. В нем иммунные клетки учатся бороться с патогенной флорой, отличать ее от полезной микробиоты, запуская то воспалительные, то противовоспалительные реакции. Смена этих реакций и умение с их помощью регулировать иммунные процессы и создают здоровый иммунитет. Но иммунная система может давать сбои. Если ее ошибки происходят регулярно, это приводит к возникновению системных патологий не только в кишечнике, но и в других органах. Между тем число людей с воспалениями кишечника во всем мире растет, особенно в развитых странах. К этому приводит целый комплекс причин, начиная от генетической предрасположенности и факторов окружающей среды и заканчивая диетой. Увеличивается заболеваемость даже среди детей, включая новорожденных.

Кишечник или мозг — кто кем управляет?

По идее хозяин организма должен контролировать свою кишечную микробиоту, а не наоборот. Но этот процесс на самом деле двунаправленный, а способы его контролировать пока слабо изучены. Защитная функция кишечника от воспаления осуществляется, в частности, с помощью желеобразной слизи, которую производят бокаловидные клетки. Слизь эта — гликозилированный белок, то есть соединенный с молекулами остатков разных сахаров. Он отлично задерживает воду и образует желеобразное вещество.

Такие же процессы, только с разными белками, происходят во всех участках нашего организма, где есть слизистая оболочка. Большинство бактерий живут в более жидком, внешнем слое слизи, а в более густой слой, прилегающий уже к эпителию, они попадать не должны. Если клетки по каким-то причинам прекращают образовывать защитную слизь, бактерии попадают прямо на эпителий, в том числе и на его иммунные клетки, и остановить этот процесс практически невозможно.

Так начинается хроническое воспаление, а от него в организме меняется работа других систем. Изучением этих влияний на поведение решили заняться сотрудники нескольких новосибирских институтов: НИИ института нейронаук и медицины, Международного томографического центра СО РАН, Института молекулярной и клеточной биологии СО РАН и Федерального исследовательского центра Института цитологии и генетики СО РАН. Они разбирались, какие гены участвуют в механизме взаимодействия мозга и кишечника и как они работают у лабораторных мышей. Исследователи подчеркивают, что все их манипуляции с животными проходят строгую проверку в этическом комитете на предмет гуманности и оправданности.

Среди внекишечных симптомов воспалительных заболеваний кишечника широко известны периферические артриты, а также системные психические симптомы, такие как депрессия, тревожность и биполярные расстройства. Взаимодействие между кишечником и психикой сложный и не вполне изученный процесс, в нем невозможно зафиксировать прямые связи и найти простые объяснения, мол, с таким-то составом кишечной флоры будет депрессия, с другим — истерика, а с третьим — биполярное психическое расстройство. Или наоборот: шизофрения — значит, у пациента есть воспаление тонкого кишечника, а если апатия — ищите язвенный колит сигмовидной кишки.

В науке много лет назад закрепился термин «gut-brain axis» — ось «кишечник — мозг». Существует три основных способа взаимодействия этих систем — через иммунный фактор, через блуждающий нерв и непосредственно через обмен веществ во всем организме. Новосибирские ученые изучали последний из них — метаболический механизм.

«В кишечнике человека 50 триллионов микробов, которые участвуют в обмене веществ, и существенная часть генов, которые кодируют геномы микробов,— это гены метаболизма,— говорит заведующая лабораторией моделирования патологий человека Института молекулярной и клеточной биологии СО РАН Елена Кожевникова.— По некоторым оценкам, в крови человека до 60% метаболитов — микробного происхождения. Микробы участвуют во всех обменных процессах: они помогают разлагать липиды и желчные кислоты, переваривают клетчатку. Но если уйти от функции пищеварения, то микробы это еще и источник микромолекул-метаболитов. Они попадают в системный кровоток и оттуда в мозг».

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

Смелые, настойчивые и спокойные

Колиту зачастую сопутствует нехватка в кишечнике защитной слизи — муцина. В результате такой особенности заболевания патогенные бактерии воздействуют непосредственно на клетки кишечника, вызывая в нем хронические формы воспаления. Было бы логично предположить, что состояние муцин-дефицитных мышей должно быть подавленным или раздраженным, а реакции — менее адекватными.

В действительности же такие мыши в сравнении со здоровыми продемонстрировали повышенный интерес к окружающему миру и пониженную тревожность. Это выяснилось с помощью теста открытого поля и светло-темной комнаты. В первом случае мышь помещают в центр ярко освещенной камеры, словно на арену, с возможностью уйти на периферию. Во втором тестировании у мыши есть светлый и темный отсеки и свободный выбор находиться там, где им больше хочется. Здоровые мыши опасаются освещенной арены и светлых комнат, и если даже заглядывают туда, то ненадолго. Зато муцин-дефицитные мыши живо интересуются светлыми участками, отважно встают на задние лапки и активно изучают все уголки потенциально опасных зон.

Но самые удивительные результаты больные мыши показали во время прохождения теста с подвешиванием за хвост. Здоровые особи прекращали попытки сопротивления уже спустя пару минут. А испытуемые «супермыши» без защитной слизи в кишечнике не теряли надежды выбраться до тех пор, пока им не удавалось выползти на крепление по собственному хвосту, ловко свернувшись пополам! Впрочем, некоторые из здоровых мышей также умудрялись быстро выкарабкаться из неудобного положения, но такие случаи были единичными.

После теста с подвешиванием мышей решили проверить на ловкость — сколько они будут удерживаться и виртуозно балансировать на крутящемся стержне. И снова победили мыши с хроническим колитом. Затем мышей проверили на желание получать от жизни удовольствие. Им предложили сладкую и простую воду. И здоровые, и больные выбрали сладкую.

Тест на беспокойность мыши с колитом также прошли на ура. Для определения уровня тревожности мышам в клетку с березовыми опилками кладут несколько стеклянных шариков. Тревожные расстройства у животных (и у людей) проявляются в потребности постоянно выполнять какую-то однообразную работу, в данном случае — закапывать шарики. Мыши без психических расстройств ограничиваются осмотром шариков или закапыванием одного из них. Муцин-дефицитные мыши не проявили к шарикам повышенного интереса, демонстрируя в очередной раз полное отсутствие тревожности.

Супермыши озадачили

Проверку на обучаемость контрольная группа здоровых мышей и мыши с воспалением кишечника прошли одинаково успешно. Им нужно было запомнить, в какой из предложенных норок можно надежно спрятаться от яркого света, а куда забегать не имеет смысла, поскольку норка слишком маленькая. Пятидневной тренировки хватило и тем и другим мышам, чтобы разобраться с заданием и быстро забегать в правильную норку. Ничем не отличались у больных и здоровых мышей результаты теста на выбор пути к корму. Таким образом, больные колитом мыши на протяжении всей серии испытаний не переставали удивлять исследователей.

Но самые интересные результаты испытуемые продемонстрировали в ходе социального эксперимента при взаимодействии с другими мышами. В сообществе себе подобных нормой поведения для самцов мышей считается фаза знакомства — обнюхивание, облизывание, ухаживание за одной из особей противоположного пола, которые заканчиваются садками — попытками реализовать естественный инстинкт размножения.

Подобное поведение иногда (нечасто) случается и между самцами, когда цель одного из них — показать свое доминирование, чтобы изгнать соперника с захваченной территории. Такие конфликты приводят только к драке и освобождению территории проигравшим, поскольку ни один из зверьков по-настоящему не заинтересован вступать в половой контакт с соперником.

Совершенно иначе ситуация выглядит с муцин-дефицитными мышами. Они оказались готовы делать попытки спариваться и с самками, и с самцами, не проявляя в целом повышенного влечения или предпочтений к одной из групп. Второй сценарий был не характерен для здоровых самцов.

Может быть, у больных есть какие-то проблемы с запахами? Ученые проверили мышей на чувствительность к запахам, чтобы исключить отсутствие обоняния. Но все было в норме — они отлично находили спрятанную еду. Тогда тест сделали более специализированным и предложили самцам с колитом выбрать «лучший» подстил из опилок — после самца или после самки. Мыши и тут безошибочно выбрали клетку после самки. Значит, запахи они не просто чувствуют, но и успешно отличают, для какого пола какой характерен. Причем при выборе запахов они отдают предпочтение именно женскому подстилу, как и здоровые мыши.

Загадочная Аккермансия

Чем дальше и тщательнее велись исследования, тем сильнее закручивалась интрига. Мыши с колитом безупречно проходили все поведенческие тесты, не только не выдавая никаких отклонений, а наоборот, демонстрируя явные преимущества в сравнении со здоровыми самцами из контрольной группы. Но почему эти бесстрашные, спокойные, любознательные, ловкие и находчивые животные с одинаковой охотой вступают в сексуальные отношения с особями обеих полов? Что с ними не так?

Для ответа на этот вопрос исследователи вывели специальную линию мышей с таким же набором кишечных бактерий, как у мышей с воспалением кишечника на фоне муцин-дефицита (отсутствия защитной слизи в кишечнике). Представители новой линии вели себя точно так же, как и муцин-дефицитные. То есть дело было вовсе не в воспалении кишечника, а в составе его микробиоты. Тогда ученые дали испытуемым антибиотики, чтобы уничтожить их кишечную флору. Поведение резко изменилось и стало таким же, как у контрольной группы здоровых мышей. Это еще раз подтверждало, что причина необычного поведения была в составе кишечной флоры.

После выявления и доказательства этого факта начались долгие предметные поиски конкретных наименований видов кишечных бактерий, влияющих на поведение мышей. Такой бактерией в итоге оказалась Akkermansia muciniphila. После экспериментов с повышенным размножением этой бактерии в кишечнике самцов мышей ученые пришли к выводу, что при повышенном количестве этих бактерий начиная с определенного уровня их содержания в кишечнике интерес к самкам у них снижается.

Кроме того, у животных с повышенным уровнем аккермансии в кишечнике уровень глицина в мозгу также повышен, что и является главной причиной успешных испытаний на стресс, тревожность и ловкость. Глицин — это важный нейромедиатор, отвечающий за поведение. А его синтез в мозге, как выяснилось, напрямую регулируется кишечной флорой, которая является, по сути, пультом управления поведением живого существа.

Микробиота как цель и средство

Сегодня медицинская наука использует анализ микробиоты различных органов как способ диагностики и пытается своевременно изменять ее, чтобы предотвратить развитие опасных заболеваний. По словам заведующего научно-исследовательской группы эпигенетики и метагеномики Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» и вице-президента Российского общества по изучению воспалительных заболеваний кишечника Станислава Ситкина, некротический энтероколит у новорожденных нередко встречается при недоношенности или врожденных пороках сердца.

«Вместе с коллегами неонатологами мы работаем над тем, чтобы выявить ранние микробные и метаболомные биомаркеры энтероколита, предотвратить его развитие и снизить летальность у таких детей,— сообщил Станислав Ситкин.— Кроме того, по исследованию микробиоты в вагинальном мазке и по метаболитам крови можно выявить ранние признаки развития рака матки и яичников. Это выясняется с помощью метаболомики и метагеномных исследований в сотрудничестве с ведущими специалистами в области онкогинекологии. По совокупности метаболитов — конечных продуктов обмена веществ и микроорганизмов можно получить важные сведения о состоянии здоровья пациента и оценить риски заболеваемости».

Еще одно направление работ НМИЦ им. В. А. Алмазова в сотрудничестве с Институтом экспериментальной медицины и СЗГМУ им. И. И. Мечникова — это разработка новых подходов к диагностике и лечению воспалительных и функциональных заболеваний кишечника с использованием молекулярно-генетических методов и персонифицированной микробной терапии, в том числе на основе аутопробиотических штаммов кишечных бактерий и микробных метаболитов.

Теперь, похоже, появилось новое направление персонифицированной микробной терапии — поведенческое.

Мария Роговая