Генетическая недостаточность

Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) — очень сложное заболевание, у которого практически нет вариантов лечения, можно лишь затормозить его развитие, выполняя требования врачей. Средняя продолжительность жизни из-за сердечной недостаточности, которую диагностируют после выявления ДКМП, составляет пять-семь лет. Результаты исследования, проведенного английскими учеными, создают основу для более персонализированного подхода к пациентам с такой болезнью, а также позволяют определить потенциальные мишени для разработки новых методов его диагностирования и лечения.

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

Исследование, проведенное учеными из Университетского колледжа Лондона, Имперского колледжа Лондона и Лаборатории медицинских наук MRC, показало, что дилатационная кардиомиопатия, потенциально опасное для жизни сердечное заболевание, может быть вызвана влиянием сотен и даже тысяч генов, а не только одним аберрантным генетическим вариантом — мутацией одного гена, как было принято считать ранее.

Вялое сердце

Дилатационная кардиомиопатия характеризуется нарушением сократительной способности миокарда левого желудочка. Причем происходит это в отсутствие ишемической болезни сердца (ИБС) или аномальной нагрузки на сердечную мышцу. При таком заболевании сердце постепенно увеличивается и ослабевает, что снижает его способность эффективно перекачивать кровь. ДКМП диагностируют примерно у одного из 250 человек, и это заболевание является одной из основных причин трансплантации сердца. На долю ДКМП приходится около 60% всех кардиомиопатий.

Если у пациента обнаруживают быстро прогрессирующую ДКМП, терминальная стадия сердечной недостаточности наступает в течение полутора лет от возникновения первых признаков болезни. В среднем течение ДКМП неблагоприятное: десятилетняя выживаемость составляет лишь 15–30% пациентов. Смерть в большинстве случаев наступает от фибрилляции желудочков, хронической недостаточности кровообращения, массивной легочной тромбоэмболии.

Дилатационная кардиомиопатия, при которой сердце становится дряблым и слабым, может быть вызвана генетической предрасположенностью, внешними приобретенными факторами, которые подвергают сердце стрессу, или сочетанием этих факторов. ДКМП считается врожденным заболеванием. Ранее было доказано, что прогноз при его диагностировании хуже, чем при многих распространенных видах рака. Сами по себе эти слова часто вызывают у пациентов и их родственников чувство обреченности.

У людей с ДКМП часто наблюдаются симптомы сердечной недостаточности, такие как одышка, ортопноэ, пароксизмальная ночная одышка, ортопноэ в положении лежа и отеки. Классические физические признаки могут включать третий тон сердца, хрипы, набухание яремных вен, абдомино-яремный рефлюкс и отеки.

Существуют и «красные флажки», которые дают основания диагностировать у пациента именно генетическую предрасположенность к ДКМП. В их числе: психические и неврологические расстройства, глухота, нарушения зрения, атаксия, мышечная слабость и некоторые дерматологические заболевания (пятна цвета «кофе с молоком», пигментация и ладонно-подошвенная кератодермия). Для выявления этих признаков необходимо изучать истории болезней не менее трех поколений семьи, а также информацию о возможных внезапных сердечных приступах и заболеваниях сердца у ее членов.

Диагноз ДКМП может быть поставлен на основании клинических симптомов или быть случайно выявлен во время плановых обследований. Кроме того, семейный скрининг может выявить больных людей после постановки диагноза одному из членов семьи.

За последние 30 лет медицинская наука добилась огромных успехов в лечении сердечной недостаточности. Комплексная медикаментозная терапия, назначаемая типичному пациенту в возрасте 55 лет, в среднем продлевает его жизнь на шесть лет. И благодаря постоянному изучению этой болезни для многих пациентов с дилатационной кардиомиопатией появился шанс на выздоровление.

Ген всему голова

Прогнозирование возникновения сердечно-сосудистых заболеваний при помощи изучения генетических изменений и наследственности применяется довольно давно. Благодаря целому ряду исследований уже разработаны новые способы выявления, диагностики и лечения пациентов с различными заболеваниями сердца. Некоторые из них позволяют лучше выявлять пациентов с повышенным риском внезапной сердечной смерти. Другие позволяют помочь больным с редкими заболеваниями отсрочить или предотвратить операцию на сердце. Третьи дают возможность остановить нарушение сердечного ритма после операции.

Доказано, что в 20–30% случаев ДКМП возникает из-за наследственности. Понимание точных причин заболевания дает возможность подобрать правильную терапию для дальнейшего лечения. Чтобы выявить генную природу, проводят специальное тестирование, включающее широкий спектр вариантов генов-кандидатов или целенаправленный поиск дефектных генов на основе клинических подозрений.

Интерпретация результатов сложна, поскольку варианты могут быть классифицированы как патогенные, вероятно патогенные, варианты неопределенного значения, вероятно доброкачественные или доброкачественные. Классификация может меняться со временем по мере появления новых данных. Тем не менее постоянное изучение заболевания и его природы предоставляет ценную клиническую информацию для семейного скрининга, лечения и прогнозирования.

ДКМП и прежде была известна своей генетической неоднородностью и множеством моделей наследования. Было установлено, что более 50 генов связаны с ее возникновением. Семейная ДКМП диагностируется, когда два или более членов семьи соответствуют критериям ДКМП или когда пробанд (лицо, с которого начинается составление родословной или отслеживание наследственной линии) соответствует критериям ДКМП и у него есть родственник первой степени родства, у которого произошла внезапная сердечная смерть в возрасте до 35 лет.

В число наиболее распространенных и клинически доказанных дефектных генов входит TTN. Распространенность ДКМП у людей с его наличием составляет 12–25%, проявляется в возрасте от 50 до 60 лет, чаще встречается у женщин. А также LMNA (4–8%, болезнь начинается в возрасте от 30 до 49 лет, сопровождается нарушениями проводимости, аритмией, внезапной смертью и быстро прогрессирующей сердечной недостаточностью) и MYH7 (4–10%, является наиболее распространенным заболеванием, проявляется в возрасте от подросткового до 50 лет).

Новый взгляд

Прежде считалось, что ДКМП в основном вызвана дефектами одного гена. Однако же у почти 70% пациентов с данным заболеванием дефектный ген не был выявлен. Английские ученые решили при помощи метаанализа разобраться, почему так происходит.

Документ под названием «Полногеномный ассоциативный анализ дает представление о молекулярной этиологии дилатационной кардиомиопатии» был опубликован в журнале Nature Genetics. Анализ проводился по итогам 16 масштабных исследований, организованных в рамках проекта «Молекулярная эпидемиология сердечной недостаточности для терапевтических целей». Метаанализ полногеномных исследований ассоциаций провели на основе данных, полученных в результате изучения историй болезней 14 256 человек с ДКМП и 1 199 156 человек из контрольной группы, у которой не было этого заболевания.

Новая работа открывает возможность разобраться с путем возникновения ДКМП. Соавтор исследования доктор Том Ламберс из Института медицинской информатики Университетского колледжа Лондона отметил, что, «когда кардиомиопатия передается по наследству, это может вызывать беспокойство у членов семьи пациента, которые не знают, разовьется ли и у них это заболевание». Полученные результаты могут позволить врачам лучше прогнозировать риск развития заболевания у пациентов и их семей.

Исследование, полагает он, открывает новый взгляд на генетику болезни, так как у некоторых пациентов ДКМП больше похоже на другие очень распространенные сердечно-сосудистые заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца. «Понимание незначительных изменений в работе генов помогает нам выявлять пациентов, у которых наиболее высок риск развития заболевания. За этой группой повышенного риска можно более тщательно наблюдать и предлагать им возможность участвовать в клинических испытаниях профилактических методов лечения. До сих пор выявление людей с наиболее высоким риском было сложной задачей»,— подчеркнул ученый.

В выборку попали пациенты с наличием клинического диагноза, связанного с ДКМП, у которых не было ИБС, тяжелых клапанных пороков сердца или врожденных пороков сердца. Анализ включал изучение генетической структуры ДКМП, выявление геномных локусов риска и определение приоритетности генов-кандидатов, интеграцию с одноклеточной транскриптомикой для выявления нарушений экспрессии генов-кандидатов, а также создание и оценку полигенных показателей риска возникновения ДКМП.

Безусловно, подтвердили ученые, пациенты, у которых есть наследственная предрасположенность к заболеванию, болели ДКМП чаще тех, у кого такой предрасположенности не наблюдалось. В рамках исследования была разработана специальная шкала полигенного риска на основе сканирования генома. Выяснилось, что у людей с вариантом гена, вызывающим заболевание, вероятность развития болезни в четыре раза выше (от 7,3% до 1,7%), если показатель полигенного риска у них входит в 20% самых высоких значений по сравнению с теми, чей показатель риска входит в 20% самых низких значений. Кроме того, даже небольшие совокупные генетические совпадения позволяют делать вывод, почему у одних людей с дефектной копией гена развивается кардиомиопатия, а у других — нет.

Однако наличие наследственной предрасположенности из-за одного дефектного гена объясняло возникновение лишь примерно третьей части заболеваний. Чтобы понять, почему у людей возникает ДКМП, ученые решили выявить потенциально опасные гены и их сочетания, которые могут приводить к возникновению болезни. В ходе работы было определено около 100 потенциально опасных сочетаний генов, 80 геномных локусов риска, а также 62 предполагаемых гена-эффектора, в том числе несколько редких вариантов (MAP3K7, NEDD4L и SSPN), связанных с возникновением ДКМП.

Кроме того, ученые выявили 59 геномных локусов, связанных с ДКМП, 31 из которых ранее не упоминались в связи с сердечными заболеваниями. Эти локусы были проанализированы с помощью систематического подхода для аннотирования локусов и определения приоритетности генов-эффекторов. С использованием одноядерной транскриптомики определены клеточные состояния, биологические пути и внутриклеточные взаимодействия, которые влияют на патогенез. А определение приоритета эффекторных генов и анализ обогащения путей позволили выявить молекулярные механизмы заболевания.

Наивысшие баллы за приоритетность в возникновении заболевания получил ген MYPN (по семи из восьми возможных предикторов), за ним следуют HSPB8 и ALPK3 (по шесть предикторов), а также ACTN2, SPATS2L и BAG3 (по пяти предикторов у каждого). В число приоритетных также вошли гены ClinGen, для которых ранее были получены убедительные доказательства связи с кардиомиопатией.

В геномных локусах риска ДКМП оказались гены, связанные с формами гипертрофической кардиомиопатии (MYBPC3, ALPK3 и FHOD3), а также ген PITX2, который, как уже доказали ученые, связан с патологиями левого предсердия, в результате которых требуется фибрилляция. Анализ редких вариантов генов, получивших приоритетное значение, также выявил ранее не распознанные потенциальные причины ДКМП, в том числе вызванные генами MAP3K7, NEDD4L и SSPN.

Эти результаты дают представление о генетической структуре и молекулярной этиологии ДКМП и могут помочь в разработке терапевтических стратегий как для пациентов с таким заболеванием, так и для людей из группы риска, говорится в исследовании. Профессор Имперского колледжа Лондона и Лаборатория медицинских наук MRC Джеймс Уэйр сообщил, в частности, что результаты исследования «повысят точность клинического генетического тестирования и увеличат число пациентов, заболеваниям которых можно дать генетическое объяснение».

Ученые отметили, что их работа еще не окончена, так как только предстоит понять, как эти выявленные гены влияют на риск развития кардиомиопатии. В то же время уже достигнутые результаты проливают свет на биологические процессы, лежащие в основе этого заболевания. Один из следующих шагов — изучить возможность интеграции показателей полигенного риска в генетическое тестирование, чтобы предоставить большему числу людей генетическое объяснение их заболевания и более точную оценку возможных рисков возникновения у них этой болезни.

Анна Королева