У жира хорошая память
Жировые клетки помнят об ожирении, именно поэтому человеку так трудно сбросить вес
Снижение массы тела для улучшения обмена веществ и излечения сопутствующих заболеваний является основной целью избавления от ожирения. Однако поддержание низкого веса является серьезной проблемой, особенно с учетом того, что организм, как правило, сохраняет предрасположенность к ожирению. Преодолеть этот барьер для достижения долгосрочного результата очень сложно, поскольку молекулярные механизмы, лежащие в основе этого явления, остаются неизученными.
Фото: Getty Images
Фото: Getty Images
Изменить можно, забыть нельзя
Ученые попытались объяснить, почему после программ по снижению веса бывает трудно поддерживать форму. Новое исследование, опубликованное в журнале Nature, показало, что жировые клетки хранят память об ожирении даже после значительной потери веса человеком. В число авторов работы вошли ученые из Германии, Швеции и Швейцарии, в частности Лаборатории питания и метаболической эпигенетики, Института продуктов питания и здоровья, Факультета медицинских наук и технологий, Швейцарской высшей технической школы, Цюрихской высшей школы естественных наук.
Ожирение и связанные с ним сопутствующие заболевания представляют собой серьезную угрозу для здоровья человека, констатировали авторы исследования. Основной клинической целью при лечении ожирения является заметное снижение веса, как правило, за счет строгой диеты и изменения образа жизни, медикаментозного лечения или бариатрической хирургии. Но стратегии, основанные на изменении поведения и рациона питания, часто приводят лишь к кратковременному похудению и подвержены эффекту «йо-йо», при котором люди со временем набирают вес, причем за достаточно короткий промежуток времени — не более пяти месяцев.
Выяснилось, что память жировых клеток возникает из-за того, что ожирение приводит к изменениям в эпигеноме — наборе химических меток, которые могут добавляться или удаляться из ДНК и гистоновых белков клеток и помогают регулировать активность генов. Изменения в эпигеноме могут приводить к изменениям структуры хроматина и функции генома.
«Хотя мы давно знаем, что после потери веса организм имеет тенденцию возвращаться к ожирению, как и почему это происходит, является черным ящиком»,— указывает Хен Чхоль Ро, специалист по эпигеному из Медицинской школы Университета Индианы, изучающий метаболизм. Результаты нового исследования, по его словам, «показывают, что изменения происходят на генетическом уровне».
Операция не поможет
Работа ученых была построена на анализе клеток человека и более подробном — клеток мышей. Чтобы понять, почему вес может так быстро вернуться после падения, биолог из Швейцарского федерального технологического института в Цюрихе Лора Хинт и ее коллеги проанализировали жировую ткань у группы людей с тяжелой формой ожирения, а также у контрольной группы людей, у которых никогда не было этого заболевания.
Образцы человеческой ткани были взяты в ходе трех исследований: MTSS, LTSS и NEFA. Они представляли собой биоптаты висцерального жира, полученные в ходе двухэтапного лечения: бариатрического хирургического вмешательства (BaS), которое включало резекцию желудка не менее чем на 25% и лапароскопическую операцию RYGB. В исследование не включались люди с ожирением, ранним его началом или другими заболеваниями, включая острые инфекции или злокачественные опухоли.
Пациенты не обязаны были придерживаться какой-либо специальной диеты до или после операции, но получали индивидуальные рекомендации по питанию во время визитов к врачам. Образцы тканей здоровых людей, не страдающих ожирением, были собраны во время плановых операций, таких как герниотомия, диагностическая лапароскопия и холецистэктомия.
В ходе исследования ученые пытались решить вопрос, сохраняют ли отдельные клетки метаболическую память и обусловлена ли она эпигенетическими механизмами. Они провели секвенирование однонуклеотидной РНК (snRNA-seq) адипоцитов. Результаты анализа показали, что ожирение вызывает клеточные и транскрипционные (вызывающие ожирение) изменения, которые не устраняются после значительного снижения массы тела.
Некоторые гены были более активны в жировых клетках людей с ожирением по сравнению с клетками людей обычной группы. Даже операция по снижению веса не изменила эту закономерность. Через два года после BaS они значительно похудели, но генетическая активность их жировых клеток по-прежнему демонстрировала тенденцию к ожирению.
Клеточный состав жировой ткани до и после операции фактически совпадал. В то же время выяснилось, что у пациентов после операции и снижения веса была подавлена экспрессия метаболических генов. Изменения наблюдались у IGF1, LPIN1, IDH1 и PDE3A в сальнике и IGF1, DUSP1, GPX3 и GLUL — в подкожной клетчатке при стойкой активации сигнальных путей, связанных с фиброзом и апоптозом. Вывод ученых однозначен: ожирение вызывает клеточные и транскрипционные обесогенные изменения в жировой ткани, которые сохраняются после снижения массы тела.
Мыши подтверждают
В качестве второго этапа исследования и чтобы проверить устойчивость негативных изменений, ученые посадили мышей на усиленную питательную диету. В ходе эксперимента шестинедельных мышей кормили пищей с высоким содержанием жиров (60% калорий из жиров) или пищей с низким содержанием жиров (10% калорий из жиров) в течение 12 или 25 недель. Впоследствии мышей перевели на стандартный рацион, что привело к нормализации их веса через четыре-восемь недель. Через несколько месяцев после того, как мыши снова похудели, изменения в их эпигеномах сохранились, как будто клетки помнили, что находились в организме с ожирением.
Ученые выделили 15 ключевых клеточных популяций с помощью общих маркерных генов, включая антигенпрезентирующие клетки, иммунные клетки, адипоциты, мезотелиальные клетки, эндотелиальные клетки и эпителиальные клетки. Количество макрофагов в эпиадипоцитах было выше у мышей после ожирения и не полностью нормализовалось после снижения веса.
В каждом типе клеток ученые обнаружили более сильную дисрегуляцию транскрипции при ожирении и после снижения веса в адипоцитах, APC, эндотелиальных клетках, эпителиальных клетках и макрофагах, чем в других типах клеток. Это, по их мнению, подтверждает существование постоянных, специфичных для клеток изменений транскрипции в эпигенетической памяти у мышей.
Действительно, во многих типах клеток многие DEG, выявленные при ожирении, оставались дисрегулированными. GSEA (анализ обогащения по функциональной принадлежности, gene set enrichment analysis, совокупность методов для ассоциации набора генов с изменением фенотипа) в адипоцитах, APC, эндотелиальных клетках, LAM, непериваскулярных макрофагах, периваскулярных макрофагах и мезотелиальных клетках показал, что у мышей наблюдается стойкая активация генов, связанных с активностью лизосом, апоптозом и другими воспалительными процессами. Это указывает на эндоплазматический ретикулум и клеточный стресс.
Эпидидимальные и пупочные адипоциты после нормализации массы показывали повышенный захват глюкозы и пальмитата, а также накопление жира после получения мышами инсулина. Животные, пережившие ожирение, при повторной питательной диете набирали массу быстрее, чем здоровые. Причем этот процесс сопровождался дифференциальной экспрессией генов.
Также ученые исследовали, могут ли эпигенетические механизмы, такие как дифференциально маркированные промоторы или энхансеры, объяснить сохраняющиеся изменения, связанные с ожирением, после снижения веса. Выяснилось, что от 57% до 75% измененных (пониженных или повышенных) уровней экспрессии генов после уменьшения веса можно объяснить одним или несколькими из проанализированных эпигенетических механизмов. В целом эти результаты убедительно свидетельствуют о наличии стабильной клеточной, эпигенетической и транскрипционной памяти в адипоцитах мышей, которая сохраняется после снижения веса, говорится в исследовании.
Выводы неутешительны
В жировых клетках как у людей, так и у мышей гены, активирующиеся при ожирении, участвуют в стимулировании воспаления и фиброза — образования жесткой рубцовой ткани. Исследования на мышах показали, что эти изменения в активности генов связаны с изменениями в эпигеноме, который сильно влияет на активность гена, в том числе на то, включается ли он вообще. В случае с жировыми клетками изменение активности генов делает их неспособными выполнять нормальные функции.
Это нарушение, а также изменения в активности генов могут сохраняться еще долгое время после того, как вес снизится до здорового уровня. В жировой ткани мышей были обнаружены устойчивые фенотипические изменения, связанные с предыдущими метаболическими состояниями, то есть метаболическая память. Также получили подтверждение стойкие изменения после снижения веса в иммунной системе, транскрипционная и функциональная память об ожирении в эндотелиальных клетках многих органов.
По сути, результаты исследования указывают на существование памяти ожирения, в значительной степени основанной на стабильных эпигенетических изменениях, в адипоцитах и, вероятно, в других типах клеток. «Если в будущем мы сможем повлиять на эти изменения, это может улучшить долгосрочные показатели контроля веса людей и состояния их здоровья»,— пишут ученые.
Исследования таких лекарств для борьбы с ожирением, как семаглутид и тирзепатид, показали, что после прекращения их приема наблюдается значительное увеличение веса. Так что эти методы лечения не вызывают устойчивых изменений. Следует ли это также в отношении других лекарств, еще предстоит выяснить. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, могут ли эти методы лечения стереть или ослабить память об ожирении.
Результаты исследования показывают, что людям, пытающимся похудеть, часто требуется долгосрочная поддержка, чтобы избежать набора веса, заявила соавтор исследования Лора Хинт. «Вес — это не ваша вина,— говорит она.— Это лишь означает, что вам, возможно, нужна дополнительная помощь». К тому же хотя эксперименты были сосредоточены на ожирении, вполне вероятно, что эпигенетическая память может играть роль и во многих других болезнях, в том числе связанных с зависимостями.