Как убить микроб
В МФТИ синтезировали антибиотик против резистентного стафилококка
Ученые Московского физико-технического института совместно с коллегами из Курчатовского центра геномных исследований, Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова Минздрава России, Института биоорганической химии им. академиков Шемякина и Овчинникова РАН и Института проблем экологии и эволюции им. А. Н. Северцова РАН представили антибиотик нового класса, способный справиться с метициллин-резистентным золотистым стафилококком. Эта бактерия — один из основных источников внутрибольничных инфекций, связанных с повышенной смертностью, продолжительностью пребывания в больнице и высокими затратами на лечение. Статья опубликована в авторитетном научном журнале International Journal of Molecular Sciences.
Фото: Игорь Иванко, Коммерсантъ
Фото: Игорь Иванко, Коммерсантъ
Золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) — это бактерия, которая может вызывать широкий спектр заболеваний, включая кожные инфекции, пневмонию, инфекции кровотока и другие серьезные состояния. Лечение инфекций, вызванных золотистым стафилококком, становится все более сложным из-за появления устойчивых штаммов, таких как метициллин-резистентный стафилококк (MRSA).
Бактериальная устойчивость к антибиотикам — серьезная проблема. В 2019 году с ней были связаны 4,95 млн смертей. К 2050 году из-за этой проблемы может быть потеряно, по разным оценкам, до 3,8% мирового валового внутреннего продукта.
Российские ученые из МФТИ, Курчатовского института, Сеченовского университета и Российской академии наук разрабатывают вещества, способные решить эту проблему.
Рекомендуемыми антибиотиками для лечения MRSA-инфекции являются ванкомицин, линезолид, клиндамицин, даптомицин, цефтаролин и триметоприм сульфаметоксазол. Однако многие из этих препаратов теряют свою клиническую эффективность из-за возникающей бактериальной резистентности. По словам авторов исследования, наличие двух функциональных групп в разрабатываемых антибиотиках позволяет предположить гибридный механизм действия, благодаря которому они эффективно преодолевают бактериальную устойчивость.
Лекарственный кандидат BX-SI043 продемонстрировал хорошие результаты в токсикологических испытаниях как на клетках, так и на животных. Помимо сильной антибактериальной активности он показал высокий индекс селективности, что означает, что антибиотик действует целенаправленно на бактериальные клетки и малотоксичен для клеток животных и человека. Проведенное исследование показало, что триазеноиндолы могут стать многообещающей платформой для разработки эффективных антибиотиков против грамположительных бактерий, в частности метициллин-резистентного золотистого стафилококка, и применяться для терапии широкого спектра кожных инфекций.
Денис Кузьмин, директор Физтех-школы биологической и медицинской физики, ответил на вопросы «Ъ-Науки»:
— Что такое метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA)? Чем он отличается от обычного стафилококка? Почему он представляет такую угрозу?
— Золотистый стафилококк вызывает сложноизлечимые заболевания, такие как сепсис и пневмония. Метициллин-резистентный золотистый стафилококк — это любой штат бактерии золотистого стафилококка, который устойчив к большой группе антибиотиков бета-лактамов, включая пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы.
Сейчас все чаще встречаются полирезистентные штаммы, то есть устойчивые сразу ко многим видам антибиотиков. Это приводит к необходимости использовать все более сильные антибиотики. Такие антибиотики имеют сильную фоновую токсичность и плохо сказываются на здоровье человека. Кроме того, чем больше вы используете какой-либо антибиотик, тем быстрее бактерии начинают к нему адаптироваться и он становится менее эффективным.
Масштаб проблемы таков, что в 15 странах Евросоюза более 10% всех септических инфекций вызываются метициллин-резистентным стафилококком, а распространенность устойчивости в некоторых из этих стран составляет от 40% до 70% всех штаммов золотистого стафилококка. В России доля устойчивых к антибиотикам штаммов золотистого стафилококка на протяжении последних десяти лет сохраняется в среднем на уровне 40%. По отчету ВОЗ, где ранжируется необходимость разработки новых антибиотиков для различных видов бактерий, метициллин-резистентный золотистый стафилококк стоит третьим в списке, то есть находится в одной из приоритетных групп, для которых необходимо в ближайшее время разрабатывать новые антибактериальные соединения.
— Какие факторы способствуют развитию устойчивости бактерий к антибиотикам?
— Ключевых факторов два: внешний и внутренний. Бактерии устроены таким образом, что они имеют массу механизмов избегать антибиотики или адаптироваться к ним. Например, изменять свои ферменты, копийность генов или вообще изменить мишень для антибиотиков. Внешний фактор — высокие концентрации антибиотиков, например в больницах или на животноводческих фермах.
— Что делает антибиотик BX-SI043 уникальным среди существующих методов борьбы с MRSA?
— Антибиотик BX-SI043 — это новый класс соединений, который применяется для борьбы с грамположительными бактериями. Уникальным его делает его формула, его необычная химическая природа. Этот антибиотик действует по двум направлениям: с одной стороны, он мешает бактериям делиться, а с другой — помогает телу чинить поврежденные ими клеточные мембраны. Но наши исследования показывают, что и к этому антибиотику через какое-то время может наступить резистентность.
— Какой вклад вносят молекулы триазеноиндола в преодоление резистентности бактерий?
— Триазеноиндолы — это «хитрые молекулы», которые ломают защиту бактерий, не поддающихся обычным антибиотикам. Вы можете добавить их в соединение, и они «помогут» работать антибиотику. Например, бактерии часто защищаются, выделяя ферменты, которые разрушают антибиотики. Триазеноиндолы блокируют эти ферменты — и антибиотики снова начинают убивать бактерии.
— Какие существуют риски и ограничения в использовании антибиотиков на основе триазеноиндолов?
— На сегодняшний день результаты нашего исследования получены in vitro и проведены предварительные эксперименты на модельных животных. Еще необходимо провести большой комплекс исследований на безопасность и эффективность. Те данные, которые уже получены, говорят о том, что наш антибиотик будет наиболее эффективен в виде мази с триазеноиндолом. Метициллин-резистентный золотистый стафилококк чаще всего вызывает септические заболевания, такие как язвы, угревую сыпь и другие повреждения кожи. Применение антибиотика в таком виде будет оправданно.
— Как работа российских ученых вписывается в мировой контекст борьбы с антимикробной резистентностью?
— ВОЗ ежегодно публикует данные о распространенности и выявлении устойчивых бактерий. За этой проблемой следят во всем мире, и мы находимся в глобальном мировом контексте.
Сила нашего исследования в научном альянсе, где несколько лабораторий и университетов объединяются для решения сложной задачи, которую в одиночку не потянуть. С нами работали и специалисты в области антибиотиков, и те, кто работает с бактериями, то есть микробиологи, и химики из Института неорганической химии РАН, и ученые из смоленского Научно-исследовательского института антимикробной химиотерапии (НИИАХ). В НИИАХ под руководством Романа Сергеевича Козлова также регулярно отслеживают возникновение новых резистентных штаммов и распространение резистентности.
— Может ли новый лекарственный кандидат стать полноценным лекарством в ближайшее время? Каковы дальнейшие шаги в разработке и внедрении антибиотика BX-SI043?
— У нашего антибиотика, конечно, есть перспективы. Сейчас для нас важно провести все доклинические и клинические испытания, чтобы оценить безопасность применения и подобрать оптимальную дозу.
Для того чтобы двигаться дальше, нужен сильный фармацевтический партнер. Но в мире уже есть много работающих антибиотиков, и фарма не особо заинтересована в поддержке и продвижении новых. Кроме того, часто еще во время исследования становится понятно, что уже появляются первые резистентные штаммы к вашему антибиотику, и вам приходится придумывать что-то новое.
Подготовлено при поддержке МФТИ