Зачем понадобились суперячейки
Химики научились точно предсказывать свойства «изменчивых» материалов
Ученые нашли способ точнее рассчитывать свойства полиморфных модификаций органических материалов — веществ, которые могут существовать в нескольких кристаллических формах. Это важно для фармацевтики, поскольку от кристаллической формы лекарственного соединения зависят его растворимость, биодоступность и срок хранения. Проанализировав четыре разные формы противотуберкулезного препарата пиразинамида, авторы выяснили, что наиболее важно при вычислениях правильно подобрать масштаб, на котором проводится расчет, а именно размер модели кристаллической решетки, описывающей взаимодействия между удаленными молекулами. Исследование поддержано грантом Российского научного фонда.
Фото: Денис Рычков
Фото: Денис Рычков
Фото: Денис Рычков
Многие органические и неорганические вещества обладают полиморфизмом, то есть могут образовывать несколько типов кристаллических структур, различающихся физическими и химическими свойствами. Особенно важно это свойство в фармацевтике: даже небольшие изменения в расположении молекул могут сделать лекарство более или менее эффективным. Это связано с тем, что кристаллическая структура вещества влияет на его растворимость, устойчивость к нагреванию и давлению, а также на технологические свойства, такие как таблетируемость.
Однако предсказать, какая форма кристалла окажется стабильной и будет обладать нужными качествами при определенных условиях, крайне сложно. Традиционные экспериментальные методы трудоемки, а методы моделирования часто дают неточные результаты, потому что не учитывают взаимодействия между удаленными друг от друга молекулами в кристаллической решетке. Эти взаимодействия важны, поскольку они определяют, как колеблются атомы и насколько стабильна кристаллическая решетка при разных температурах. Таким образом, обычные подходы либо используют слишком упрощенные модели, либо требуют огромных вычислительных ресурсов для достижения необходимой точности. Поэтому важно найти компромисс между точностью получаемых результатов и вычислительной стоимостью расчетов (трудозатратами).
Исследователи из Института химии твердого тела и механохимии СО РАН (Новосибирск) и Новосибирского государственного университета, используя в качестве примера четыре кристаллические формы противотуберкулезного препарата пиразинамида, нашли способ оптимизировать существующие вычислительные подходы.
Авторы выбрали пиразинамид в качестве модели потому, что это соединение довольно хорошо изучено и существует большое количество экспериментальных и теоретических данных о поведении его кристаллических структур в различных условиях, в частности при разных температурах.
Фото: Денис Рычков
Фото: Денис Рычков
Фото: Денис Рычков
При проведении вычислений исследователи опирались на теорию функционала плотности — широко используемый в химии метод расчета электронной структуры веществ. В рамках этого подхода термодинамическую стабильность кристаллов оценивают, вычисляя вторые производные потенциальной энергии кристаллической структуры. Ученые сравнили два способа таких расчетов: метод конечных разностей и теорию возмущений функционала плотности.
В случае метода конечных разностей вторые производные энергии вычисляются через разность сил, возникающих при многократных небольших смещениях атомов в кристаллической решетке. При использовании второго подхода эти производные находят, решая уравнения отклика системы на атомные смещения без проведения многократных расчетов каждого конкретного состояния. В обоих методах главным условием точности стало использование так называемых суперячеек. Это увеличенные модели кристаллической решетки, которые более точно описывают взаимодействия между удаленными молекулами в ней.
Так, например, без суперячеек оба метода ошибочно предсказывали, что одна из форм (β-форма) пиразинамида стабильна во всем исследуемом интервале температур от –273 до +227 °C, что противоречит экспериментам. С суперячейками расчеты корректно воспроизвели переход этой структуры в α-форму при температурах от –13 до –3 °C.
Фото: Денис Рычков
Фото: Денис Рычков
«Наша работа демонстрирует, что точность расчетов полиморфных модификаций зависит не только от выбранного метода, но и от корректного учета кристаллической структуры. Использование суперячеек позволяет предсказывать свойства материалов с большей точностью, что критически важно при разработке лекарств с улучшенными характеристиками, а также при создании новых функциональных материалов в химии и материаловедении. В дальнейшем мы планируем использовать полученные знания для моделирования целого ряда свойств органических материалов и создать подход для прогнозирования механических характеристик кристаллов. В перспективе это откроет путь для дизайна органических материалов с заранее заданными механическими свойствами: хрупкостью, пластичностью, эластичностью»,— рассказывает руководитель проекта Денис Рычков, кандидат химических наук, старший научный сотрудник Института химии твердого тела и механохимии СО РАН, заведующий лабораторией физико-химических основ фармацевтических материалов Новосибирского государственного университета.
Подготовлено при поддержке Российского научного фонда
Использованы материалы статьи