Бывший полицейский Мачете Кортес (Дэнни Трехо) и его возлюбленная Сартана (Джессика Альба) охотятся на мексиканской границе за наркоторговцами. Они накрывают крупную сделку между мафией и продажными военными, однако операция срывается, Сартана гибнет от пули неизвестного в маске, а Мачете попадает в руки местного шерифа-садиста, со сладострастием пытающего героя. Спасает его неожиданный звонок от президента США Крысякиса (Чарли Шин). Глава государства предлагает Мачете сделку: полная легализация в обмен на услугу — уничтожение мексиканского террориста Мендеса (Демиан Бичир), завладевшего громадной ракетой и нацелившего ее на Вашингтон. В придачу Мачете получает возможность отомстить за подругу. Добравшись до Мендеса, герой обнаруживает, что с ним не все так просто. У Мендеса глубокая шизофрения — в его сознании уживаются пламенный революционер, искренний борец за народное благо и злодей-безумец с налитыми кровью глазами и крайне легким отношением к убийству ближних. Во второй своей ипостаси он успел прикрепить детонатор к сердцу и нажать на кнопку — до запуска ракеты остается несколько дней. У Мачете есть всего один выход: перетащить Мендеса живым через мексиканскую границу и доставить к создателю ракеты, военному магнату и гениальному ученому Лютеру Возу (Мел Гибсон) — тоже, как выяснится, глубоко ненормальному.