В фекальных массах можно найти действующее начало для лекарств от психических расстройств

Поиск в фекальных массах, точнее — в населяющих их микробах, действующего начала для лекарств от целого спектра психических расстройств, в том числе аутизма, шизофрении, болезней Паркинсона и Альцгеймера, выглядит, наверное, чересчур экстравагантно, если не сказать иного. Но в последние годы для такого поиска у ученых появились очень веские основания, вполне достаточные и для того, чтобы мировые фармгиганты и венчурные фонды начали финансирование их исследований.

Пробиотики, то есть «апатогенные для человека бактерии, обладающие антагонистической активностью в отношении патогенных и условно патогенных бактерий и обеспечивающие восстановление нормальной микрофлоры в организме» (определение Всемирной организации здравоохранения), давно и широко применяются в продуктах питания, пищевых добавках и лекарственных препаратах (отметим, не всегда обоснованно).

Многие понимают, что «нормальная» микрофлора кишечника — залог не только здорового пищеварения, но и здоровья в целом. Однако слова Гиппократа, что «все болезни начинаются в кишечнике», мало кто склонен расценивать буквально, хотя для этого есть все основания даже априори. Масса всей совокупности населяющих кишечник микроорганизмов (кишечный микробиом) составляет около 2 кг, что больше веса мозга среднего человека — 1,4 кг. Тысячи видов организмов (бактерии, вирусы, грибы, археи) несут до 20 млн генов — в тысячу раз больше, чем у человека.

Такая армия живых существ, находящаяся с нами в очень близких соседских отношениях, не может не оказывать влияния на наш организм. Влияние кишечного микробиома затрагивает практически все системы организма, включая нервную.

От пробиотиков к психобиотикам

О новом классе пробиотиков — психобиотиках — заговорили не так давно. Этот термин стал широко использоваться в научной литературе благодаря работам профессора психиатрии Тимоти Динана и его коллег из Университетского колледжа Корка (Ирландия). В отличие от классических пробиотиков, бактерии психобиотиков способны специфично продуцировать нейроактивные вещества, принося пользу пациентам с психическими заболеваниями.

Несколько примеров. В 2015 году в The Journal of Clinical Psychiatry было опубликовано большое эпидемиологическое исследование израильских ученых, которые проанализировали медицинские карты более миллиона пациентов из Великобритании в возрасте 15–65 лет за период с 1995-го по 2013-й год, принимавших антибиотики. Оказалось, что один курс антибиотиков увеличивал риск возникновения тревожно-депрессивных состояний примерно на 20%, а многократные курсы — почти на 50%. В то время, как один курс противогрибковых препаратов (в отличие от антибиотиков, они не повреждают кишечные бактерии) приводил лишь к умеренному повышению риска возникновения тревожно-депрессивных состояний, и при повторных приемах увеличения риска не наблюдалось.

В ходе других эпидемиологических исследований обнаружено, что по сравнению со здоровой контрольной группой уровень тревожно-депрессивных расстройств был статистически значимо выше у пациентов, страдающих синдромом раздраженного кишечника. В целом депрессия встречается приблизительно у каждого третьего пациента с различными функциональными желудочно-кишечными расстройствами. В апреле 2019 года в журнале Nature Microbiology было опубликовано голландско-бельгийское исследование на более чем тысяче пациентов: у людей с депрессией отмечен дефицит сходных видов кишечных бактерий.

Исследования также свидетельствовали, что частота выявления симптомов пищеварительных нарушений достигает 84% у детей с расстройствами аутистического спектра (аутизм, синдром Аспергера и др.), что статистически значимо выше, чем у детей из контрольных групп. Одним из частых симптомов болезни Паркинсона является склонность к запорам, встречающимся у 66% пациентов.

Иными словами, нет сомнений, что микробиота кишечника способна модулировать функционирование всей центральной нервной системы. Например, некоторые микроорганизмы могут секретировать сигнальные молекулы-мессенджеры, которые через кровоток поступают в мозг. Другие способны стимулировать выделение гормонов энтероэндокринными клетками самого кишечника, а также активировать иммунную систему. Наконец, микроорганизмы могут взаимодействовать с нервной системой через нейроподные клетки — сенсорные эпителиальные клетки кишечника, связанные с блуждающим нервом.

Многие исследователи сходятся во мнении о существовании оси «кишечник—мозг» (gut—brain axis) или, подчеркивая вклад микроорганизмов, оси «микробиота—кишечник—мозг» (microbiota—gut—brain axis).

На пути коммерциализации психобиотиков

Пять лет назад появился американский стартап Holobiome, сейчас среди его партнеров и инвесторов — Johnson & Johnson и Alexandria Venture Investments, статьи о нем публикует престижный международный журнал Science. Компания планирует использовать бактерии в качестве многообещающей альтернативы при лечении таких разнообразных состояний, как болезнь Альцгеймера, аутизм, тревожность, отдавая приоритет депрессии, бессоннице, запорам и головной боли. В команде из 14 человек руководителем микробиологической части является наша соотечественница Екатерина Гавриш, защитившая в 2002 году кандидатскую диссертацию по микробиологии на базе Института биохимии и физиологии микроорганизмов им. Г. К. Скрябина РАН (Пущино).

До прихода в компанию она специализировалась на выделении и описании новых видов микроорганизмов и культивировании микрофлоры почвы. Опыт пригодился и в Holobiome, где, по утверждению создателей стартапа, появилась возможность выделять и выращивать в лабораторных условиях с помощью «симулятора кишечника» до 70% известных кишечных микроорганизмов человека (против 25% на момент создания компании). В компании во многом связывают этот результат с направленным использованием питательных сред, специфических факторов роста и антибиотиков, позволяющих затормозить рост быстро размножающихся агрессивных видов бактерий и, напротив, ускорить размножение медленно растущих и малоизученных. Таким образом можно получить колонии трудно культивируемых, но потенциально интересных микроорганизмов.

ГАМК

Среди направлений, которыми гордится Holobiome, журнал Science отмечает исследование ГАМК-продуцирующих микроорганизмов. История началась с того, что ученые обнаружили бактерию, которая не могла просто так выжить на типичных культуральных средах и для успешного существования нуждалась в гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК). В человеческом организме ГАМК является одним из главных тормозных нейротрансмиттеров, который ингибирует нейронную активность в головном мозге, а его неправильная регуляция связана с различными проблемами психического здоровья.

Ученые предположили, что если для выживания этой бактерии необходим ГАМК, значит, где-то по соседству в кишечнике должен существовать симбиотический микроорганизм, способный синтезировать медиатор. Авторы начали добавлять в питательные среды к бактерии-пожирателю ГАМК одну за другой различные кишечные бактерии. Идея была простой: если эта бактерия-индикатор будет успешно выживать — микроорганизм рядом с ней и является производителем ГАМК. Так было обнаружено около 30 таких продуцентов среди бактерий трех родов: Bacteroides, Parabacteroides и Escherichia. А Holobiome получил патент на использование этих бактерий и продуктов их жизнедеятельности для лечения пациентов с депрессией или другими психическими расстройствами.

Перед публикацией результатов группа объединилась с учеными из Корнелльского университета, которые проводили исследование мозга 23 человек с диагнозом депрессия. Было обнаружено, что люди с меньшим количеством фекальных бактерий рода Bacteroides, которые были связаны с синтезом ГАМК, имели более выраженный уровень активности префронтальной коры, что, согласно некоторым исследованиям, является индикатором тяжелой депрессии. Статья об этом, а также об открытии ГАМК-продуцирующих бактерий была опубликована в №4 журнала Nature Microbiology в 2019 году.

В Holobiome утверждают, что в доклинических исследованиях использование бактерий-продуцентов ГАМК in vivo у крыс способно снижать уровень выученной беспомощности (тест для определения уровня депрессии у животных), а также повышать величину болевого порога. Сейчас для начала клинических испытаний в компании заняты поиском наиболее эффективных и пригодных для промышленного производства ГАМК-продуцирующих бактерий. Потенциальный коммерческий продукт пока что нацелен на коррекцию бессонницы и синдрома раздраженного кишечника с запором.

Другие нейротрансмиттеры

Круг научных интересов микробиологов связан и с другими нейромедиаторами. Известно, что в основе многих депрессий лежит снижение уровня мозгового серотонина. Показано, что он увеличивается после употребления пищи, когда повышается прохождение предшественника серотонина — аминокислоты триптофана — через гематоэнцефалический барьер. (Триптофан — незаменимая аминокислота, то есть ее организм человека сам не производит.) Согласно одной из гипотез, патологическое усиление аппетита (сочетающееся с повышенным потреблением пищи и постоянными «перекусами») при депрессиях может быть объяснено стремлением «восполнить» через пищу уровень этой аминокислоты.

Однако помимо серотонинового существует и другой путь метаболизма триптофана, связанный с образованием кинуренина — молекулы-предшественницы ряда веществ с нейротоксичными свойствами. Существуют работы, показывающие, что у пациентов с депрессией этот путь является предпочтительным. Поэтому использование бактерий, способных синтезировать триптофан и модулировать его превращения, представляет большой научный и терапевтический интерес. Тем более что сам триптофан легко продуцируется некоторыми видами кишечных микроорганизмов. С синтезом серотонина и других нейротрансмиттеров (дофамина, мелатонина, адреналина и норадреналина) связано и другое вещество — кьюин, также производимый лишь некоторыми видами бактерий и не способный образовываться в человеческом организме самостоятельно.

Российские исследования

В биомедицинском стартапе «Кномикс» под руководством кандидата биологических наук Дмитрия Алексеева создают продукты для проведения микробиомного анализа и последующей интерпретации полученных данных, разрабатывают компьютерные модели взаимодействия различных бактерий друг с другом и с кишечной стенкой, а также выявляют ранее неизвестные связи между заболеваниями человека и составом его кишечной микрофлоры.

В 2017 году, за два года до публикации статьи в Nature Microbiology исследователями из Holobiome, ученые из Института общей генетики им. Н. И. Вавилова РАН под руководством профессора Валерия Даниленко получили патент на штаммы бифидобактерий Bifidobacterium adolescentis 150 и Bifidobacterium angulatum GT 102, способные продуцировать ГАМК.

Отечественные исследователи решают и другую задачу: помимо синтеза нейромедиаторов не менее важно, чтобы они успешно достигали соответствующих мишеней на клетках. И проблемы на данном уровне также могут быть связаны с микробиотой. Например, образующаяся в кишечнике ГАМК может поглощаться другими бактериям, а наличие рецепторов к этому нейромедиатору на бактериях-продуцентах может активировать образование в организме так называемых «антирецепторных антител». В результате собственные рецепторы человека могут быть по ошибке заблокированы иммунной системой. Эти проблемы (включая анализ бактерий, участвующих в запуске синтеза подобных антител, а также подходы для модуляции данных процессов) решаются в рамках исследовательской программы центра геномных исследований на базе Института молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта РАН.

Исследователи из Челябинска под руководством профессора Александры Бурмистровой установили корреляцию между составом и количеством микроорганизмов тонкого кишечника и степенью выраженности когнитивной дисфункции у людей пожилого возраста. Ученые из Новосибирского (Юрий Аульченко, Александр Курильщиков), Санкт-Петербургского (Алла Лапидус) и других российских университетов становятся регулярными участниками международных проектов по исследованию генома человека и его микробиоты. Это может помочь как в выявлении ранее неизвестных микроорганизмов, установлении их возможной роли в организме и ассоциированности с патологическими процессами, так и в создании новых методов диагностики и лечения различных нервно-психических расстройств.

Мне тоже довелось участвовать в исследованиях (на базе Курского государственного медицинского университета) неблагоприятных воздействий с психогенным компонентом на состояние толстокишечного микробиоценоза под руководством профессоров Павла Калуцкого, Ольги Медведевой и Игоря Бобынцева. При двухнедельном иммобилизационном стрессе (связанном с ограничением подвижности) у лабораторных животных обнаружилось увеличение доли условно-патогенных микроорганизмов с развитием изменений воспалительного характера в кишечнике. Но введение лекарственных препаратов на основе регуляторных пептидов оказывало корригирующее действие на стресс-индуцированные изменения кишечной микрофлоры.

В заключение замечу, что многие исследователи относятся со сдержанным оптимизмом к существующим методам коррекции состояния микробиома, а также терапевтическим возможностям использования про- и психобиотиков. Объектом критики нередко становится низкий уровень доказательности ряда исследований и значительная «маркетинговая» составляющая коммерческих продуктов, содержащих «живые бактерии». Но нет сомнений, что количество исследований в области ассоциации микробиома и нервно-психических расстройств будет неуклонно расти вместе с рынком «микробных» методов лечения. Так же, как нет сомнений, что для успешного понимания и решения многих проблем со здоровьем невозможно игнорировать значение такого могущественного соседа, как собственная микробиота".

Андрей Белых, кандидат медицинских наук, доцент кафедры патофизиологии, старший научный сотрудник НИИ общей патологии Курского государственного медицинского университета