Ученые из Стэнфорда научились перезапускать иммунную систему пожилых

Ученые Стэнфордского университета вплотную приблизились к созданию лекарства от старости. Сейчас они работают над средством, позволяющим «перезапускать» иммунную систему у пожилых. Проведенные ими эксперименты показали, что омоложение иммунной системы и возможность частичного восстановления баланса иммунных клеток у стареющего организма не фантастика. Результаты исследования опубликованы в Nature.

С годами организм изнашивается по всем направлениям. В том числе стареет иммунная система. Поэтому пожилые люди в сравнении с молодыми менее устойчивы к различным патогенам, а одновременно они хуже реагируют на вакцинацию. На фоне возрастающих вирусных угроз это представляет серьезную проблему, что продемонстрировала недавняя пандемия: пожилые стали основной группой риска по заражению и тяжелому течению COVID-19. И даже когда вакцинация стала доступной, пожилые остались наиболее уязвимыми к вирусу.

Основная причина старения иммунной системы связана с нарушением баланса клеток иммунной системы. Прародителями кровяных и иммунных клеток в организме являются гемопоэтические стволовые клетки (ГСК). При этом сами ГСК — предки миелоидных клеток, которые являются частью врожденного иммунитета (из них возникают эритроциты, тромбоциты, моноциты), а также лимфоцитарных клеток: B- и Т-лимфоцитов, которые формируют адаптивный (приобретенный) иммунитет. С годами происходит разбалансировка в этой системе — так, количество ГСК повышается, и они производят больше миелоидных клеток, но меньше — B- и Т-лимфоцитов. Все это отражается на способности иммунного ответа: сдвиг ограничивает нашу способность полноценно реагировать на новые вирусные или бактериальные угрозы и делает нашу реакцию на вакцинацию гораздо менее надежной, чем у молодых людей.

B- и Т-лимфоциты играют важную роль в организме, помогая вычислять новые патогены и давать им отпор. Кроме того, они запоминают их, создавая долговременную иммунную память, чтобы в следующий раз не пускать «знакомые» патогены на порог. Так, В-лимфоциты синтезируют антитела, направленные на уничтожение инфицированных или чужеродных клеток, а Т-лимфоциты либо сами убивают эти клетки, либо дают сигнал другим клеткам-«киллерам» уничтожить чужаков.

Этот же принцип лежит и в основе вакцинации, которая создает безобидную имитацию опасной бактерии или вируса. В ответ лимфоциты, узнающие захватчика, дают начало клеткам, устраняющим инфекцию, а также генерируют долгоживущие клетки памяти, которые в некоторых случаях могут сохраняться пожизненно.

Снижение количества лимфоидных клеток приводит к нарушению адаптивного иммунитета, поэтому человек проще заражается, особенно новыми вирусами и бактериями, и поэтому же он хуже реагирует на вакцины, которые создают противоинфекционную защиту.

Что касается миелоидных клеток, то они хоть и тоже помогают бороться с патогенами, делают это менее прицельно и под их молох попадают и другие незнакомые клетки, что ведет к возникновению воспалительных реакций. С одной стороны, воспаление помогает защищаться от чужеродных клеток, однако увеличение количества миелоидных клеток ведет к нарастанию воспалительных реакций в организме и формированию очагов хронического воспаления, которое лежит в основе многих «болезней старости», в том числе сердечно-сосудистых, онкологических и когнитивных нарушений.

Ученым фактически удалось «апгрейдить» иммунную систему — пока на мышиной модели. В эксперименте принимали участие пожилые (в возрасте от 18 до 24 месяцев) мыши. Исследователи придумали хитрую схему изменения баланса клеток: с помощью введения в организм моноклональных антител они разрушали миелоидные ГСК, в результате чего организм наращивал производство B- и Т-лимфоцитов. В итоге баланс клеток стареющей иммунной системы частично восстанавливался: количество миелоидных клеток уменьшалось, а B- и Т-лимфоцитов — увеличивалось. И это отражалось на состоянии подопытных мышей: группа с «перезагруженным» иммунитетом была менее подверженной воздействию новых патогенов и лучше реагировала на вакцины (через восемь недель прошедших курс лечения мышей привили от вируса, с которым они никогда не сталкивались, и они продемонстрировали хороший ответ). Кроме того, у таких мышей снижался уровень воспалительных белков, а значит, замедлялся процесс хронического воспаления.

Что любопытно: эффект «перезагрузки» по мышиным меркам оказался долгосрочным. Так, через два месяца после терапии антителами (это около 10% мышиной жизни) у них сохранялось сниженное количество миелоидных клеток, а еще минимум четыре месяца мышам удавалось накапливать клетки, дающие начало B- и Т-лимфоцитам.

Это исследование авторы работы назвали первым шагом к применению подобной стратегии лечения у людей. Оно дало надежду, что очень скоро станет возможным обновлять иммунную систему и у возрастных людей путем однократной процедуры, которая действует только на один вид стволовых клеток иммунитета. Предполагается, что всего после новой терапии «перезагруженный» иммунитет человека также надолго сохранит свои свойства. Основание для надежды продиктовано тем, что между миелоидными ГСК мышей и человека много сходства. Один из авторов исследования, доктор медицинских наук, профессор патологии и биологии развития Ирвинг Вайсман, заявил: «Если мы сможем оживить стареющую иммунную систему человека, как мы это сделали у мышей, это может спасти жизни, когда возникнет следующий глобальный патоген».

Впрочем, иммунолог, кандидат медицинских наук, эксперт по общественному здоровью и разработке лекарственных препаратов, основатель контрактно-исследовательской компании «Клиникал Экселанс Групп» Николай Крючков считает, что говорить о создании лекарства от старения иммунной системы пока еще преждевременно: «Начнем с того, что надежной методики оценки "омолаживающих" технологий в мире еще не разработано. Есть индикаторы (признаки) старения, которые тоже сами по себе находятся в процессе изучения и оценки границ применимости. И динамика соотношения типов кроветоворных стволовых клеток (ГСК.— “Ъ”) — один из недавно появившихся маркеров старения иммунной системы. Это относительно новая история — раньше старение иммунной системы оценивалось по состоянию ее отдельных звеньев: соотношению подтипов лимфоцитов или особенностям связанного с возрастом хронического воспаления, которое часто обозначают термином "инфламэйджинг". Хроническое воспаление всегда сопровождает старение и "накапливается" в организме с возрастом, в том числе за счет дисрегуляции иммунной системы. Кроме того, нужно учитывать, что иммунитет бывает врожденным и адаптивным, но в данном исследовании фактически ведущая роль отводится адаптивному иммунитету у пожилых. Но у пожилых не меньшее значение имеет работа врожденного иммунитета, дефекты которого, к примеру, играют важную роль в развитии тяжелого течения COVID-19».

И все же эксперт считает опубликованную работу интересной и важной. До сих пор попытки ученых "централизованно" отрегулировать, нормализовать работу "пожилых" иммунных клеток, рассеянных по разным тканям организма, успехом не увенчивались либо полученные результаты не носили долгосрочного характера. В новой же работе предпринята попытка найти более глубокие звенья созревания гемопоэтических клеток и попробовать на этом уровне усилить адаптивный иммунитет. «Действительно, по мере старения иммунной системы относительно усиливается миелоидный росток, а Т- и В-лимфоциты, обеспечивающие адаптивный иммунитет, начинают проседать. Но эта дисрегуляция не только снижает способности организма человека защищаться от инфекций, но и играет роль в возникновении аутоиммунных или онкологических заболеваний. И вот ученые попытались отрегулировать наиболее глубокие звенья иммунитета. И на мышиной модели эффекта добились того, что животные стали лучше реагировать на вакцины, формировать более высокие уровни антител к инфекционным агентам. Однако пока нет ни одного надежного маркера, который помог бы убедительно доказать эффект омоложения иммунной системы у грызунов. К тому же это не идеальная история — вряд ли возможно подавить только один вид клеток, чтобы весь механизм начал работать, как раньше. Насколько длительным будет эффект, тоже пока судить сложно — скорее всего, такая терапия потребует регулярных повторных курсов. Вероятно, эффект продержится несколько месяцев или год-два, вряд ли дольше. Плюс мы не знаем, как клетки пожилых людей, которые отличаются от клеток молодых, отреагируют на такую искусственную «перезагрузку» в долгосрочной перспективе, как это повлияет на иммунологический надзор, не увеличит ли частоту некоторых онкологических заболеваний, тех же лимфом. Так что это не то, что прямо сразу можно применять у людей — нужны очень длительные исследования. Вообще для любой технологии, замедляющей старение, важно продемонстрировать ее влияние на продолжительность жизни модельных животных, показав преимущества в сравнении с уже существующими диетами, препаратами и т. д.

То есть по результатам опубликованного исследования говорить о готовом новом лекарстве от старости нельзя, но все же это уже прототип — платформа, которую можно будет использовать для создания лекарственных препаратов для замедления старения иммунной системы, улучшения защиты от инфекций и онкологических заболеваний и восстановления адекватной "чувствительности" иммунитета пожилых людей к вакцинам»,— говорит Николай Крючков.

Как бы то ни было, исследование дало толчок для углубленного изучения этой темы и показало, что апгрейд иммунной системы в старости вполне себе реальная перспектива.

Арина Петрова