Итак, это свершилось — Европейское медицинское агентство по лекарственным средствам (EMA) впервые одобрило регистрацию на территории Евросоюза препарата Glybera для генной терапии. Это решение уже сравнивают с настоящей революцией — отныне развитию генной медицины дан зеленый свет
Американке Ашанти ДеСильва было всего 5 лет, когда она впервые узнала, что такое СКИД — синдром комбинированного иммунодефицита. Это почти то же самое, что и СПИД, только хуже. Дело в том, что каждый человек имеет около 30 тысяч генов, вернее, у нас есть по две копии каждого из этих генов, записанных в структуре ДНК. Одну копию мы наследуем от матери, другую от отца — просто на тот случай, если какая-то из копий будет бракованной. Но у Ашанти оказались бракованными обе версии гена ADA, она родилась на свет вообще без иммунитета — в Америке таких детей называют Bubble kid — "дети пузыря", потому что их с первых же дней жизни заключают в пластиковую сферу, изолируя от любой возможной инфекции. Но иногда и "пузырь" не спасает. В 5 лет Ашанти заразились коклюшем и начала просто умирать от бесконечных приступов кашля. Врачи разводили руками.
Но Ашанти повезло — ею заинтересовался генетик Уильям Френк Андерсон из Национального института здоровья, который и предложил родителям девочки попробовать совершенно новый и революционный метод лечения.
— Тогда мы были готовы ухватиться за любую соломинку,— вспоминал позже отец Ашанти, Радж ДеСильва,— впрочем, мне было все равно, что этот доктор нам говорил. Просто он был единственным, кто не стал отказываться от нашей девочки, не стал говорить нам, что бороться бесполезно.
Ашанти перевезли в госпиталь Клинического центра Bethesda в штате Мэриленд, где она и стала первой в мире пациенткой, испытавшей на себе новейшие методы генной терапии — инъекции нормального гена ADA, искусственно встроенного в вирус герпеса. Результаты эксперимента поразили ученых: всего за две недели в ее организме словно по мановению волшебной палочки появились новые Т-лимфоциты, расправившиеся со всеми недугами, от которых, казалось, не было никакого спасения. Сегодня Ашанти уже 27 лет, она по-прежнему живет в родном Кливленде, работает бухгалтером, играет со своими детьми в баскетбол и старается даже не вспоминать ни о своем болезненном детстве, ни о докторе Андерсоне. Последний отбывает сегодня 14-летний срок в тюрьме, куда его позднее упрятали по обвинению в сексуальных домогательствах. Анафеме преданы и все его методы генной терапии, так что сегодня "добро" европейцев на генетические эксперименты вызывало в академической среде настоящую полемику.
Вирус — друг человека
История генной медицины началась с того самого момента, как в 1972 году биологи Стэнфордского университета Стэнли Коэн и Герберт Бойер обнаружили явление конъюгации, то есть прямого переноса фрагментов ДНК от одной бактерии кишечной палочки к другой при непосредственном контакте этих клеток. Биологи обнаружили, что молекула ДНК вовсе не является чем-то цельным, напротив, ее можно разбить на участки, которые затем легко вставлять в другие ДНК — совсем как в конструкторе "Лего". Так появилась Genentech — первая в мире биотехнологическая компания, где выращивали новые бактериальные культуры с чужими генами, а ученые из разных стран работали над тем, чтобы лабораторным путем улучшить гены десятков видов растений и животных, например создать морозоустойчивые сорта помидоров или апельсинов. Уильям Андерсон был первым, кто решил исправить генетику человека.
Но легко сказать "исправить". Все эксперименты генетиков проводились тогда в лабораторных условиях, и именно из лабораторных колб и чашек Петри вырастали первые побеги растений с новыми ДНК. Точно такими же методами можно было бы попытаться улучшить и геном человеческого эмбриона. Но возможно ли вообще улучшить геном уже рожденного человека?
Уильям Андерсон предложил блестящий выход: вирусы. Вирусы — это своего рода клеточные паразиты, которые, в отличие от бактерий, не могут самостоятельного размножаться. Вместо этого они проникают сквозь мембрану клетки и обживаются внутри ее, попутно доставляя в геном клетки свою генетическую информацию и перепрограммируя ее. Так почему бы, подумал Андерсон, специально созданным вирусам не помочь нам убрать плохие гены из человеческой ДНК, заменив их на хорошие? На эксперименты ушло несколько лет, причем многие из них проходили неофициально — без одобрения Департамента здравоохранения США. Даже лечение Ашанти ДеСильва велось полуподпольно — никто, включая директоров Мэрилендской больницы, и понятия не имел, что Андерсон испытывает какие-то новейшие методики лечения.
Выздоровление Ашанти изменило все — и в Америке начался бум генетической медицины, несмотря на вал критики со стороны представителей Национального совета церквей, кричавших, что ученые посмели вмешиваться в Божий промысел. По данным Департамента здравоохранения США, только за год после выздоровления Ашанти в США было создано свыше сотни лабораторий. За год они провели более 500 клинических исследований по выведению лекарственных вирусов с генетической "начинкой", в которых приняло участие свыше 4 тысяч пациентов. Кстати, одна из таких лабораторий, Amgen, ныне стала мировым лидером в области биотехнологий. Новости следовали одна за другой: в Лос-Анджелесе прошла передача ДНК в клетках костного мозга у двух пациентов с наследственными заболеваниями крови, в Университете Пенсильвании ставили опыты по лечению врожденной слепоты. Казалось, человечество стоит на пороге новой технологической революции.
Но все изменилось в 1999 году, когда в госпитале Университета Пенсильвании внезапно умер 17-летний Джесси Гелзингер, которого методами генной терапии лечили от наследственного заболевания печени. Как показало вскрытие, Джесси убила собственная иммунная система, которая так отреагировала на введение в печень генно-модифицированного аденовируса.
Китай, лечи!
Вместе с Гелзингером чуть было не умерла и вся генная терапия, тем более что вскоре пришло известие о гибели еще двух подростков, которых также убили "лекарственные" вирусы. Во всем мире было принято решение заморозить эксперименты по заражению пациентов генно-модифицированными вирусами. Следом грянул скандал с доктором Андерсоном, и от трудов генетика отвернулись коллеги.
"Дело не только в том, что людям не нравится, когда ученые начинают "играть в Бога",— пишет профессор Мэри Каррингтон в своей книге "Генная терапия".— Куда более серьезная проблема заключается в том, что людям очень трудно отделить "плохие" гены от "хороших". И, удаляя, как им кажется, "вредные гены", медики могут способствовать возникновению куда более серьезных проблем. Классическим примером являются отношения между серповидноклеточной анемией и малярией. Известно, что к анемии приводит наследственная гемоглобинопатия, связанная с дефектом обоих генов, ответственных за синтез белка гемоглобина, но одновременно этот дефект наделяет человека способностью не болеть малярией и рядом других заболеваний. Если мы исправим хотя бы один ген, человека тут же убьет малярия. Вероятно, что есть и другие, еще неизвестные нам связи между генами и болезнями".
Так или иначе, но сегодня в лидеры биотехнологий выбился Китай, где стали копировать и переосмысливать все американские разработки в области использования генетически измененных аденовирусов. Что неудивительно, если учитывать, что в состав акционеров многих китайских фирм вошли видные американские генетики, оставшиеся не у дел. Среди них есть и биолог Джеймс Уилсон — тот самый, которого после смерти Джесси Гелзингера на 10 лет изгнали из профессии. При помощи американцев Китай фактически выиграл технологическую гонку, став первой страной в мире, в которой были разрешены к использованию коммерческие препараты для проведения генной терапии. Во-первых, это Gendicine от компании Shenzhen SiBiono GenTech, предназначенный для лечения чешуйчатого рака кожи. Во-вторых, это Oncorine — препарат для лечения рака мозга, разработанный некогда в лаборатории Калифорнийского университета в Сан-Франциско, но выпускающийся на заводе шанхайской компании Sunway Biotech Co., которую основал доктор Ху Фанг, выпускник этого самого Калифорнийского университета. Кроме того, Sunway недавно объявил, что будет добиваться официального разрешения на начало производства и продажу в Китае экспериментального препарата Ad2/HIF-1a для лечения пораженных кровеносных сосудов, который был разработан в лаборатории американской компании Genzyme Corp.
— Ключевым фактором, обеспечившим рывок Китая в области биотехнологий, является то, что в нашей стране ежегодно на 10 процентов увеличивается число граждан, страдающих от различных онкологических заболеваний,— говорит Пэн Чжаохуэй, представитель SiBiono.— Государство щедро профинансировало оплату всех исследований.
Впрочем, называют и другие причины китайского рывка: во-первых, большое число пациентов для клинических испытаний, готовых на все, во-вторых, упрощенную схему испытаний. К примеру, для того что бы пустить Gendicine в производство, китайскому Минздраву было достаточно получить положительные заключения о проведении клинических испытаний препарата всего на 135 пациентах. А международные правила ВОЗ требуют, чтобы такие исследования проходили в три этапа, и в каждом из них принимали бы участие от 300 до 3000 человек — в зависимости от заболевания. Кроме того, в Китае скрывается и статистика смертельных случаев — в частности, на 10-й Национальной медицинской конференции в Пекине представители SiBiono GenTech назвали такие цифры: из 26 пациентов с раком кожи, получивших генное лекарство, через 5 лет выжили только 17 человек. В контрольной группе, лечившейся традиционной химиотерапией, из 27 пациентов выжили 14. Так что говорить о каком-то рывке можно с большой долей осторожности.
Удивительно, но в числе биотехнологически продвинутых держав оказалась и Россия. Как было объявлено на недавней конференции по терапевтическому ангиогенезу, прошедшей в Научном центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН, Россия стала второй в мире державой, где генная терапия получила официальное признание — в частности, в декабре 2011 года Институт стволовых клеток человека (ИСКЧ) в Москве получил регистрационное удостоверение на генно-терапевтический препарат, предназначенный для лечения ишемии нижних конечностей.
— Препарат представляет собой кольцевую плазмиду, несущую человеческий ген VEGF-165, который кодирует синтез кровеносных сосудов,— говорит генеральный директор ИСКЧ Артур Исаев.— Наш препарат может помочь людям, нуждающимся в лечении хронической ишемии нижних конечностей, увеличить дистанцию безболевой ходьбы, а пациентам с критической ишемией (КИНК) — избежать ампутации.
Европа, третьей будешь?
Впрочем, в Европе тоже не сидели без дела. К примеру, не так давно ученые из Национального научно-медицинского института Франции предложили альтернативу аденовирусам — модифицированную версию ВИЧ, который способен очень эффективно заражать клетки, но размножаться в организме уже не может. Исследователям удалось вылечить двух 7-летних пациентов с врожденным дефектом гемоцитобластов, который приводит к неспособности производить стволовые клетки для головного мозга. Ученые брали у пациентов из спинного мозга пробы стволовых клеток, вставляли их гены в вирусы ВИЧ, а потом подсаживали эти вирусы людям, "перепрограммируя" таким образом гемоцитобласты. Другой пример: британская компания Oxford BioMedica объявила о начале разработки генно-терапевтического препарата для лечения глаукомы глаз. Но все это клинические исследования, не предназначенные для широкого использования.
Иное дело — исследования голландской фирмы UniQure, основанной профессорами Медицинского университета Амстердама, чья разработка — препарат Glybera, предназначенный для терапии наследственного дефицита липопротеинлипазы,— в этом году впервые в истории Европы получил официальное признание.
— Дефицит липопротеинлипазы приводит к тому, что человек просто не может усваивать жиры в процессе пищеварения,— говорит глава компании Йорн Алдагу.— Малейшее отклонение от диеты ведет к опасному повышению уровня жиров в крови и, как следствие, воспалению поджелудочной железы. И наши пациенты часто вообще отказываются от еды, потому что это может привести к острому приступу и госпитализации. Другой симптом дефицита липопротеинлипазы — массовые ксантомы (то есть выпуклые папулы желтого цвета, располагающиеся в области кожных складок, особенно ладоней и подошв.— "О"), которые практически невозможно удалить хирургическим путем. Теперь создан метод лечения, который не только снижает риск воспаления, но и оказывает долгосрочное воздействие на состояние больного.
Следует отметить, что UniQure уже трижды обращалась в европейские бюрократические структуры с просьбой разрешить коммерческое производство препарата для продажи на территории Евросоюза, но каждый раз получала отказ. Убедил же еврочиновников последний цикл клинических испытаний, проведенный в Канаде: у всех 27 пациентов с дефицитом липопротеинлипазы после однократной инъекции препарата Glybera в бедро наступили позитивные изменения — здоровые гены LPL заменили больные. И вот, чтобы не отдавать Канаде приоритет в биотехнологиях, европейские чиновники сдались. Маленький, но такой характерный штрих для понимания сути нынешней генетической революции.