Каждые два ребенка из ста — аутисты
Почему согласованной методики диагностики аутизма до сих пор нет
По решению Генеральной Ассамблеи ООН всем странам предлагается каждый год напоминать гражданам о проблеме аутизма. «Ъ-Наука» представляет обзор некоторых заметных научных исследований последних лет о природе возникновения и возможностях лечения аутизма.
Лечения аутизма, в том числе медикаментозного, пока не существует
Фото: Антон Ваганов, Коммерсантъ
Лечения аутизма, в том числе медикаментозного, пока не существует
Фото: Антон Ваганов, Коммерсантъ
В мире аутизм диагностируется примерно у 2% детского населения в зависимости от качества особенностей диагностики в каждой стране. До 80% аутистов — мальчики, и этому пока нет однозначного объяснения. Согласно популярной среди нейробиологов и самой общей трехфакторной теории аутизма, теории профессора Рокфеллеровского университета Дональда Пфаффа, срабатывают три причины — генетическая предрасположенность, экологические условия и мужской пол. Среди экологических факторов отмечают тяжелые металлы (ртуть, свинец), пестициды, ожирение и диабет матери, пренатальные вирусные инфекции, дефицит цинка и витамина D3 и много еще чего.
Основные симптомы аутизма, он же РАС (расстройство аутистического спектра), можно разделить на значительное снижение коммуникативных и социальных функций, в том числе речевой коммуникации. На практике это может означать полную неспособность разговаривать или невозможность поддерживать диалог и воспринимать обращенную к больному речь. Но так называемые высокофункциональные аутисты могут, напротив, проявлять симптомы логореи — непрерывно говорить в режиме монолога, не обращая внимания на реакции присутствующих. Еще один симптом — это повышение стереотипии в поведении и речи (поведение по определенной стратегии), а также крайняя ограниченность интересов. Один и тот же вопрос может быть задан ими сотни раз. Как в знаменитом фильме «Человек дождя», где высокофункциональный герой-аутист задавал всем вопрос: «Вы принимаете таблетки по назначению врача?»
Мифы об аутистах
Большая разница в статистике аутистов в каждой стране объясняется не полом больных, не экологией и не генетикой, а отсутствием диагностики как таковой или ее особенностями. Например, в США, по статистке, 2,3% аутистов, в России — в 50 раз меньше. Причина тут простая. Советская школа психиатрии крайне неохотно дифференцировала аутизм и шизофрению, и в 18 лет все с трудом получившие в детстве диагноз «аутизм» автоматически превращались в шизофреников. Эта теория до сих пор распространена среди некоторых врачей, хотя уже научно доказано, что эти психопатологии различаются и часто имеют противоположные реакции на одни и те же препараты. В частности, кетамин успокаивает аутистов и возбуждает шизофреников.
Даже среди психиатров распространены мифы об этом заболевании: аутисты не смотрят в глаза и не выносят прикосновений к себе, аутисты — лучшие айтишники, мозг аутистов распадается без лечения нейролептиками и т. п. На самом же деле между высокофункциональными аутистами и низкофункциональными существует огромный спектр промежуточных вариантов, которые и составляют основную массу. Совсем неразвитых и очень высокоразвитых аутистов крайне мало. Вне зависимости от уровня развития во время обострений у людей с РАС нередки проявления агрессии по отношению к себе и окружающим. Современные лекарственные препараты не способны скорректировать основные симптомы и нацелены лишь на облегчение некоторых состояний, часто связанных с аутизмом, например, таких, как эпилепсия, депрессия, гневливость и тревожность.
На сегодняшний день аутизм диагностируется только по поведению. Однозначно согласованная всем медицинским сообществом объективная лабораторная диагностика отсутствует. Часто аутисты имеют некоторые задержки развития, но у них встречаются абсолютно разные типы поведения и кардинально отличающийся друг от друга уровень интеллекта. Нередко среди них фиксируют людей с суперспособностями в каких-то областях. В других видах деятельности они могут быть беспомощны.
Около 10% аутистов имеют суперспособности, тогда как у обычных людей этот показатель не выше одного человека на 5 тыс. (0,0002%). Одна из частых способностей аутистов заключается в умении запоминать всевозможные даты и производить с ними арифметические операции (например, талант «календарного калькулятора» — мгновенное вычисление дня недели за любой год). Аутисты бывают говорящие и невербальные. При этом и у тех, и у других могут наблюдаться приступы агрессии или попытки причинить себе вред.
В поисках волшебной таблетки
Сентябрьский номер 2022 года журнала Nature Genetics посвятил генетическим исследованиям аутизма целый цикл статей. В одной из этих работ большая международная группа ученых проанализировала огромную выборку геномов аутистов (63 237) и обнаружила 72 гена, достоверно ассоциированных с аутизмом. Дополнительный метаанализ с когортами, у которых помимо аутизма была выявлена задержка психического развития (n = 91 605), выявил 373 гена, достоверно ассоциированных одновременно с РАС и задержкой развития. Таким образом, разнообразие внешних (как говорят генетики — фенотипических) проявлений аутизма полностью повторяется и на генетическом уровне.
Мечта многих генетических лабораторий и фармакологических компаний — выявить один-два гена изучаемого заболевания и разработать лекарство, один укол которого избавляет человека от недуга и приносит миллиардные доходы его разработчикам. Такое чудо удалось с одним из видов спинальной мышечной атрофии. Но генов предрасположенности к аутизму идентифицировано с высокой достоверностью несколько сотен, а количество кандидатных генов перевалило за 1 тыс. При этом на каждый отдельный ген приходится чаще всего менее 1% аутистов.
Чтобы максимально уточнить и формализовать процесс диагностирования, в США были разработаны протоколы ADOS и CARS. Это достоверные, но очень дорогие многочасовые методы пошагового заполнения подробной таблицы с многими десятками параметров, ведением видеозаписи и курированием пациента. По этим причинам такая диагностика не получила популярности. Такие таблицы больше нужны самим врачам для единообразия картины и повышения степени достоверности диагностики, чем пациентам с аутизмом. Ведь лечения аутизма, в том числе медикаментозного, не существует.
Пока единственный научно доказанный метод коррекции аутизма — это ABA-терапия: applied behavior analysis. Основная идея АВА-терапии проста: если ребенку нравятся последствия его действий, он их повторяет, а если нет — не повторяет. Поэтому каждый успех вознаграждается, а неудача игнорируется. Это своеобразная дрессировка или отработка навыков, которые эффективно практикуют при тяжелых формах аутизма. И, по сути, ничем не отличается от известных опытов Ивана Павлова. Что же касается медикаментозного лечения, то единственно официально разрешенные FDA лекарства-нейролептики для коррекции раздражительности при аутизме — это рисперидон и арипипразол, у которых есть целый ряд очень тяжелых побочных эффектов.
Куда ведет сигнальный путь mTOR
«Этот молекулярный сигнальный путь, в котором каскад белков-ферментов (киназ и фосфатаз) последовательно взаимодействует для управления функциями клетки»,— один из универсальных сигнальных путей, характерных для большинства тканей человека,— поясняет кандидат биологических наук, сотрудник Института цитологии и генетики СО РАН Екатерина Трифонова.— Работа нейронов, как и всех клеток организма, зависит от биосинтеза белка. Если его заблокировать или дестабилизировать, то обучение становится невозможным. Есть определенные связи между нейронами (синапсы), которые в норме должны "обрезаться" в зависимости от активности каждого синапса, но при аутизме этого не происходит, и именно поэтому у аутистов такие сложности с обучением и способностью забывать. Как оказалось, биосинтез белка в синапсах тонко регулируется сигнальным путем mTOR, который можно назвать настоящим хабом регуляции трансляции и метаболизма в целом. В полном mTOR насчитывается более трехсот звеньев, и часть генов предрасположенности к аутизму относится или регулируется именно этим сигнальным путем».
В 2012 году в экспериментах на трансгенных мышах с туберозным склерозом была показана полная обратимость аутизма при использовании mTOR-ингибитора рапамицина. Такие мыши идеально подходили для экспериментов, поскольку у них не было разрастания тканей, характерного для туберозного склероза, зато были нарушения в поведении, типичные для аутизма. Этот препарат используется для иммуносупрессии и предотвращения отторжения органов после пересадки. Препарат очень дорогой, но сам факт доказательства обратимости аутизма — огромное достижение.
«Огромное количество генов предрасположенности к аутизму,— продолжает Екатерина Трифонова,— делает особенно актуальным поиск общих процессов и сигнальных путей, которые все эти гены связывают. Мы провели биоинформатический анализ генов аутизма, собранных в одной из лучших баз данных по этой теме — SFARI Gene (Simons Foundation Autism Research Initiative). В результате мы обнаружили, что 79% наиболее достоверно связанных с аутизмом генов либо сами являются частью пути mTOR, либо их трансляция регулируется mTOR, либо их транскрипция регулируется витамином D3, который, в свою очередь, регулирует mTOR. Повышенная активность этого сигнального пути при аутизме была доказана во многих исследованиях, но это не единственное заболевание, с которым он связан. mTOR-ингибиторы значительно улучшали состояние больных при таких аутоиммунных расстройствах, как диабет первого типа, ревматоидный артрит, болезнь Крона и системная красная волчанка. Проведенный нами сравнительный анализ генов предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям и аутизму показал, что они практически идентично распределяются на категории, связанные с активностью сигнального пути mTOR, которые мы описали ранее».
Эти исследования и доступные опубликованные данные позволили выдвинуть гипотезу о том, что определенная часть РАС и аутоиммунные заболевания представляют собой взаимосвязанный набор расстройств, разделяющих общий аберрантный путь (mTOR), а не обширный набор различных расстройств. Более того, иммунный подтип аутистического спектра может быть отдельным типом аутоиммунного расстройства с ранним проявлением уникального набора преимущественно поведенческих симптомов.
Частный успех
Фото: Ольга Алленова, Коммерсантъ
Фото: Ольга Алленова, Коммерсантъ
Ученые различают две формы РАС — синдромальную и идиопатическую. При синдромальном, или вторичном, аутизме можно найти генетическую причину заболевания, то есть выделить какой-то конкретный ген с мутацией. Таких моногенных аутистов не более 25%. Один из вариантов синдромального аутизма — туберозный склероз — сопровождается доброкачественными опухолями в разных органах, а также на коже лица. 50% детей с туберозным склерозом — аутисты. Существует целый ряд сопутствующих диагнозов у аутистов — от эпилепсии до болезней желудка.
Считается, что до 75% РАС представлены идиопатической формой, то есть патогенетический механизм расстройства не установлен. А без этого невозможно найти лечение. В 2021 году в журнале Molecular psychiatry издательства Nature Group была опубликована работа, в которой исследователи предложили иммуноферментный аналитический тест ранней диагностики РАС, связанного с тяжелым течением инфекционных заболеваний во время беременности матери. Само влияние материнской иммунной активации (МИА) на развитие аутизма у ребенка изучается достаточно давно, проведенный метаанализ показал, что МИА повышает вероятность диагностики РАС на 12%.
Исследователи идентифицировали панель из восьми антител, которые возникают во время заболевания женщины и в определенных сочетаниях влияют на развитие мозга плода. Важно не только то, что ученые сумели найти причину заболевания у 20% детей из своей выборки, у которых были обнаружены эти антитела. Но самое главное, они доказали, что для этого подтипа аутизма должна работать иммуномодулирующая терапия на ранней стадии развития болезни.
Единого лечения для всех РАС не существует
Одна из причин невысоких результатов в поиске лечения РАС состоит в том, что каждая из многих сотен лабораторий в мире работает с конкретным геном, одним из нескольких сотен. При этом испытания результатов происходят на достаточно разношерстной группе аутистов, независимо от причины появления заболевания. Но к нарушениям в каком-то одном гене можно отнести только четверть всех аутистов. Эксперт пояснила, что группы аутичных детей необходимо разбивать на подтипы, поскольку различные причины возникновения расстройства диктуют различный подход к поиску терапии.
«То, что часть РАС имеет аутоиммунную природу, вызывает дополнительные вопросы к оставшейся части спектра. Ведь болеют не только беременные женщины, а постинфекционные аутоиммунные осложнения, влияющие на психическое здоровье, возможны и у детей,— подчеркивает Екатерина Трифонова.— Также нужно аккуратнее и внимательнее изучать все нюансы в случае обнаружения у ребенка мутации в гене предрасположенности к аутизму. Приведу пример из жизни: у аутичного ребенка найдена мутация в некоем гене, общепризнанно связанном с аутизмом. Начинают исследовать родителей и обнаруживают ту же самую мутацию в этом же гене, только родители-то совершенно здоровы. И это не удивительно, ведь популяционная значимость (частота встречаемости у обычных людей) большинства мутаций в генах, связанных с аутизмом, пока неизвестна».