В поисках излечения
Пациенты с ФОП ждут импортозамещения профильной терапии
В России сегодня около 80 пациентов с подтвержденным диагнозом «фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая» (ФОП), почти половина из них — дети, и 7 из них получают дорогостоящее лечение благодаря фонду «Круг добра». Но единственный в мире инновационный зарубежный лекарственный препарат для контроля ФОП не зарегистрирован в РФ. Пациенты и их родственники надеются на отечественных разработчиков, однако до вывода на рынок российского лекарства необходимо ждать еще несколько лет.
Фото: Олег Харсеев, Коммерсантъ
Фото: Олег Харсеев, Коммерсантъ
Фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая — заболевание очень редкое даже для орфанных нозологий (его распространенность — один случай на 1–1,5 млн населения, по данным Международного клинического совета по ФОП, куда входят 19 врачей—ведущих международных клинических экспертов по ФОП из 13 стран) и одно из самых тяжелых. Из-за генетической мутации в организме костная ткань (оссификаты) образуется там, где ее не должно быть: внутри мышц, сухожилий, связок.
«Этот ген таким образом меняет состояние организма, что в мягких тканях начинают формироваться костные образования — оссификаты. Чем опасны они? Если это происходит вблизи позвоночника и суставов, особенно крупных, то постепенно неизбежно развивается тугоподвижность вплоть до полной потери функции этих суставов. Проявиться заболевание может как в раннем детстве (1–3 года), так и во взрослом возрасте»,— рассказывает профессор кафедры детских болезней Сеченовского университета Наталья Голованова.
Без лечения тело постепенно окутывает словно «вторым скелетом», человеку становится трудно дышать из-за поражения межреберных мышц и жевать твердую пищу, так как каменеют даже мышцы челюсти. Больной превращается в полностью зависимого от посторонней помощи человека.
«В России первые пациенты попали в поле зрения специалистов, занимающихся проблемами детской ревматологии, в конце 1980-х — 1990-х годах, когда мы увидели наиболее яркие, драматические примеры развития заболевания в детском возрасте»,— говорит руководитель педиатрического отделения НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой Ирина Никишина.— Наша клиника начала заниматься данной проблемой с 1998 года, через нас прошел 51 пациент — для такого редкого заболевания, каким является ФОП, очень весомая цифра. Самому старшему из них сейчас 52 года. В конце 2022 года мы начали вести динамический регистр больных ФОП, на данный момент в нем 30 пациентов, в основном дети, но есть и взрослые — преимущественно те, кто вырос на наших глазах. Самому младшему пациенту на момент включения в регистр было 11 месяцев, а самому старшему — 26 лет».
Проблема гетеротопической оссификации (формирования костной ткани в мягких тканях) очень сложная для лечения и изучения, отмечают эксперты. «ФОП — катастрофическое и пока неизлечимое заболевание. Ген ACVR1, "виновный" в образовании внескелетной оссификации при ФОП, был обнаружен в 2006 году, и с тех пор активные исследования в данном направлении ведут крупнейшие фармлаборатории США, Японии и Европы»,— рассказывает профессор ортопедической молекулярной медицины и руководитель ортопедического молекулярного подразделения в Медицинской школе Перельмана Университета Пенсильвании (США) Фредерик Каплан.
Он, а также врач-генетик Элин Шоор возглавляли группу ученых, открывшую ген ACVR1. В медицинском сообществе профессора Каплана считают экспертом номер один по диагностике и лечению болезни. Он приезжал в Россию несколько раз, последний — в 2019 году на медицинскую конференцию по ФОП с участием пациентов и их родственников, организованную международной общественной организацией «Живущие с ФОП».
Первый и пока единственный препарат для лечения фиброзной дисплазии у детей и взрослых под международным непатентованным названием паловаротен французской компании Ipsen вышел на рынок в 2022 году, и в настоящее время зарегистрирован в трех странах: Канаде, США и ОАЭ. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США одобрило применение препарата у девочек с 8 лет и у мальчиков с 10 лет в августе 2023 года.
Большинство людей, живущих с этим заболеванием, уже к 30 годам нуждаются в паллиативной помощи, так как теряют способность самостоятельно принимать пищу и обслуживать себя. Паловаротен, как показали результаты клинических исследований, на 54% снижает ежегодный объем оссификации. О полном излечении речь не идет, но по крайней мере о существенном замедлении патологического процесса.
«Драматизм ситуации для наших пациентов в том, что мы приложили огромные усилия для того, чтобы подтвердить все профессиональные компетенции и подготовить клиническую базу, специалистов НИИ ревматологии и еще двух российских медицинских центров для участия в международных клинических исследованиях современных инновационных препаратов (три перспективные молекулы). Сейчас на второй и третьей фазах международных КИ находятся три инновационных препарата для контроля ФОП: еще один препарат у Ipsen, он другой по механизму действия и, на мой взгляд, более перспективный, и по одному препарату у американских Regeneron Pharmaceuticals и Incyte Corporation. У нас уже были набраны кандидаты, исследования должны были начаться в марте 2022 года, но после 24 февраля 2022-го Россию отстранили от участия в КИ, и все они проходят без участия российских пациентов и врачей, что, кстати, негативно сказывается и на сроках набора пациентов в исследования, а следовательно, отсрочит внедрение перспективных лекарственных препаратов в клиническую практику»,— констатировала Ирина Никишина.
Семь российских пациентов в настоящее время получают терапию паловаротеном благодаря фонду «Круг добра» (восьмой кандидат сейчас на рассмотрении экспертным советом), и это самое большое число больных на терапии данным препаратом в мире, подчеркивает эксперт. Стоимость, по которой «Круг добра» закупает препарат для российских пациентов, она назвать не смогла. В разных странах стоимость лечения колеблется от $700 тыс. до $1 млн в год, добавила Ирина Никишина. Агентство Reuters со ссылкой на представителя компании Ipsen сообщало в августе 2023 года, что рекомендованная стоимость годового курса лечения препаратом Sohonos при приеме в дозе 5 мг в сутки составит $624 тыс.
«У ФОП много общего с ревматическими заболеваниями: уже доказано, что образованию новых костей при фибродисплазии предшествует или сопровождает его значительный воспалительный компонент. Мы не могли просто ждать новый препарат и ничего не делать — мы пытались помочь нашим пациентам и искали подходящие схемы лечения, в итоге был выбран один из самых безопасных и хорошо переносимых — препарат тофацитиниб из группы ингибиторов янус-киназ из большого арсенала противовоспалительных препаратов, применяемых в ревматологии, и он оказался полезен и пациентам с ФОП. Пассионарность российских врачей и уникальность российской когорты пациентов с ФОП заключается не только в том, что в России уже семь пациентов получают препарат паловаротен, несмотря на формально сохраняющийся статус off label, но и в том, что наши врачи лечат больных по собственной схеме, назначая паловаротен пациентам, которые уже принимают препарат тофацитиниб (МНН), обоснованно рассчитывая на спарринг-эффект»,— рассказывает Ирина Никишина.
Подход к лечению ФОП российских ревматологов уже привлек внимание мирового медицинского сообщества: в августе 2023 года статья «Успешный опыт применения тофацитиниба у пациентов с ФОП» была опубликована в авторитетном международном научном журнале Pediatric Rheumatology, и есть информация о том, что такой терапевтический подход уже был применен в клинической практике врачами в Германии и Израиле.
ФОП остается одной из самых малоизученных болезней, неизвестно и точное число больных не только в России (эксперты предполагают, что еще как минимум 70 пациентов не найдены), но и в мире. Опубликованные данные научных международных исследований о пациентах с ФОП включают не более 200–250 наблюдений (РФ в них не включали). По данным пациентских организаций, ФОП затрагивает около 400 человек в США и около 900 в мире, но российские специалисты полагают, что, возможно, это в большей степени расчетные цифры либо основанные на информации от Международной организации пациентов с ФОП (The International Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Association — IFOPA), которая не всегда проверена медицинскими специалистами.
«В 2015 году мы работаем над созданием международного регистра пациентов с ФОП, единственного в настоящее время, в который вносится вся информация о больных из всех стран, включая Россию. Не важно, сколько вам лет, где вы живете, как далеко зашла ваша болезнь, участвуете вы в клинических исследованиях или нет. Если у вас есть официальный диагноз "ФОП", то вы должны быть в этом регистре»,— считает исполнительный директор IFOPA Мишель Дэвис.
Диагностировать ФОП несложно (есть визуальные признаки болезни: ребенок рождается с аномально короткими и искривленными большими пальцами стоп), а генетический ДНК-анализ, выявляющий мутацию гена ACVR1, сегодня доступен по ОМС в медико-генетических центрах страны), но проблема в том, что врачи первичного звена — неонатологи, педиатры, ревматологи, ортопеды — недостаточно информированы о заболевании, а порой ничего не знают о нем. Часто детям ставится неправильный диагноз (до 95% случаев) и назначается неправильное лечение, катастрофически усугубляющее течение заболевания. Спровоцировать вспышку болезни могут самая незначительная травма, любое хирургическое вмешательство, прием у стоматолога, массаж и даже обычный укол: на месте повреждения — в мышцах, сухожилиях — начинает спонтанно формироваться костная ткань (оссификат). «Этим больным противопоказана биопсия, потому что любая травма — триггер к образованию новых оссификатов. Принципиально важно минимизировать травмы»,— подчеркивает Наталья Гончарова.
«В среднем на консультации и обследования, прежде чем врачи понимают, что у человека ФОП, раньше уходило семь лет, сейчас — два-три года. За это время болезнь переходит в активную стадию. Длинную диагностическую одиссею переживают почти все родители, дети которых рождаются с фибродисплазией. В 2014 году мы объединились в общественную организацию "Живущие с ФОП", и в том числе благодаря нашим усилиям заболевание было включено Минздравом в перечень орфанных»,— рассказывает заместитель руководителя пациентской организации Анна Беляева, сыну которой болезнь диагностировали в 2 года. Сейчас мальчику 10 лет. По ее словам, одной из задач организации является просвещение родителей, педагогов и врачей первичного звена о ФОП, но основная цель — адресная помощь семьям больных ФОП: с приобретением кроватей, матрасов, в решении бытовых вопросов, психологическая помощь. Сегодня в МОО 70 пациентов-россиян плюс около десяти из стран СНГ (Белоруссия, Казахстан).
«У многих родителей, как и у меня, большой опыт в преодолении трудностей. Мы готовы делиться своими знаниями, и мы не теряем надежду на то, что в России скоро появятся эффективные лекарства для лечения ФОП — ковид показал, что мы можем создавать инновационные препараты»,— считает Анна Беляева.
Российские врачи оптимистично оценивают реальные возможности российских ученых по разработке инновационного препарата для контроля и лечения ФОП.
«Поскольку ФОП оказалась заболеванием, имеющим общие черты с болезнями группы спондилоартритов, конкретно — с болезнью Бехтерева, у нас есть реальные перспективы создать свой препарат. Научная группа профессора Сергея Лукьянова применила абсолютно инновационный подход для терапии болезни Бехтерева и разработала полностью российский, включая молекулу, препарат, который сейчас на стадии клинических исследований. Мы уже рекомендовали коллегам обратить внимание на пациентов с ФОП»,— делится Ирина Никишина.
Исследовательская группа доктора биологических наук Сергея Лукьянова (ученый сам страдает болезнью Бехтерева уже 25 лет) вела работы на базе РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова, Национального медико-хирургического центра им. Н. М. Пирогова и Научно-исследовательского института ревматологии им. В. А. Насоновой. В ноябре 2023 года в международном медицинском журнале Nature Medicine вышла научная статья авторов российской разработки.
Проект «первого в классе» препарата BCD-180–3/Leventa, способного полностью прекращать патологические процессы при аксиальном спондилоартрите (болезни Бехтерева) и не вызывать осложнений, характерных для современной иммуносупрессионной терапии, заинтересовал компанию BIOCAD, получившую в октябре и ноябре 2023 года разрешения Минздрава РФ и Минздрава Республики Беларусь соответственно на проведение третьей, заключительной фазы КИ. Это позволяет рассчитывать на скорое появление препарата в клинической практике.
«Еще год назад я бы проявляла скепсис в разговорах о возможностях создания отечественного препарата для лечения ФОП, сейчас же уверена, что у российских фармацевтических компаний хорошие перспективы в области разработки и создания инновационных лекарств»,— уверена Ирина Никишина.
По мнению врачей, занимающихся лечением и наблюдением пациентов с ФОП, создание эффективного и доступного по цене лекарства для блокировки патологического механизма костеобразования (оссификации) станет настоящим прорывом в проблеме лечения пациентов с костно-мышечными патологиями. И ФОП — лишь верхушка айсберга. Ревматологи, кардиологи, хирурги, ортопеды во всем мире наблюдают огромное число пациентов, у которых развивается эктопическая костная ткань (в нетипичных местах). Открытие гена, «виновного» в развитии ФОП, дало стимул ученым работать в направлении создания таких лекарств, которые помогут сотням тысяч людей со схожими, но менее тяжелыми костно-мышечными патологиями, сопровождающимися ростом дополнительной костной ткани, уверен профессор Фредерик Каплан. Речь идет о таких нозологиях, как болезнь Бехтерева и другие анкилозирующие спондилоартриты, оссифицирующие миозиты при травмах и ожогах, патологическая оссификация после взрывных ранений, экзостозная болезнь и другие.