SARS-CoV-2. Продолжение борьбы и прогнозы

За время, прошедшее с момента выхода предыдущего номера «Ъ-Науки», не осталось сомнения, что пандемия, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2, стала главным эпидемическим событием XXI века, оставив свиной грипп 2009–2010 годов далеко позади по летальности и числу смертей. Это третья статья из серии, посвященной пандемии, особенностям SARS-CoV-2 и способам борьбы с ним.

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

Сергей Нетесов, член-корреспондент РАН, доктор биологических наук, профессор, заведующий лабораторией биотехнологии и вирусологии факультета естественных наук Новосибирского государственного университета

Смертельно опасная

По приблизительным оценкам специалистов, число переболевших за эпидемию 2009–2011 годов пандемическим свиным гриппом составило от 0,7 до 1,4 млрд человек, а число погибших за полтора года — от 151 700 до 575 400 [1,2]. Тогда как на 20 июня официально число заболевших SARS-CoV-2 достигло почти 9 млн человек, а число смертей превысило 450 тыс. Таким образом, летальность от пандемического гриппа была от 0,03% до 0,2%, а от нынешнего коронавируса — в среднем 5,2%. Это означает, что SARS-CoV-2 как минимум в 25 раз более летален, чем пандемический грипп 2009–2010 годов. Поэтому все заявления вирусологов-любителей о том, что коронавирус не опаснее гриппа, надо помножить на ноль, и желательно к официальным СМИ их близко не подпускать.

В лидерах по числу больных и умерших по-прежнему США, причем очень далеко впереди: в США — треть от всех мировых случаев COVID-19. На третьем месте — Россия, чего «диванные вирусологи» явно не ожидали. И похоже, что мы так и останемся в этом году на втором-третьем месте, «соревнуясь» с Бразилией. Специалисты-эпидемиологи, напротив, этого ожидали еще в апреле, видя степень реального выполнения россиянами противоэпидемических мер, контроль за которым в России до недавнего времени вообще не был налажен.

Италия и Испания, которых все критиковали в начале апреля, уже постепенно выходят из эпидемии: проиграв в первом тайме, они все сделали правильно во втором. Также на выходе из эпидемии Южная Корея, Германия и ряд других европейских стран. Полностью из нее вышла маленькая Словения, где было высокое доверие граждан к правительству и практически стопроцентное выполнение ими противоэпидемических мер.

Диагностика и тестирование на антитела

Вирусная частица коронавируса состоит из вирусной нуклеиновой кислоты — РНК, вирусспецифических белков и липидов. Липиды вирус заимствует у клетки, в которой они размножаются. Поэтому вирусные маркеры — это РНК и белки. Помимо этого можно выявлять антитела к вирусу у больного или переболевшего человека: они образуются в организме как защита против вируса и связываются с вирусными белками и самими вирусными частицами.

Сейчас в мире зарегистрированы и используются два основных типа диагностикумов на маркеры этого коронавируса: на выявление РНК и выявление антител к вирусу. Первые основаны на полимеразной цепной реакции и, как правило, очень чувствительны. Но пробу для их выявления надо брать путем мазка из носоглотки, это дело непростое и его не всегда делают правильно. Поэтому и результат анализа не всегда положителен.

Другая сложность состоит в самой конструкции диагностикума, которую непросто сразу правильно сделать. В США и России только второе или третье поколения диагностикумов заработали правильно. Поэтому и ВОЗ, и ряд стран провели у себя сравнительный скрининг тест-систем, с тем чтобы выявить наиболее чувствительные и специфичные. И это правильно, потому что потребители — клинические лаборатории больниц и сети диагностических лабораторий — должны знать, что такое хорошо, а что не очень. В России, к сожалению, такого сравнения не обнародовано. В результате, как когда-то сказал поэт, «мы живем, под собою не чуя страны».

Тесты на вирусные антигены тоже разрабатываются. Но их чувствительность существенно ниже ПЦР-тестов. Что касается тестов на антитела, то их сейчас много вариантов от разных разработчиков, но здесь также необходимо провести сравнение, которое лучше всего бы сделал Росздравнадзор с привлечением международных экспертных организаций. Потому что тест-системы на антитела должны выявлять только антитела к нынешнему коронавирусу, а не к другим шести коронавирусам или другим вирусам и бактериям, антигенно похожим на SARS-CoV-2. Эти тесты, кроме того, должны выявлять по возможности не просто связывающие вирус антитела, но именно нейтрализующие вирус антитела, то есть защитные антитела. И здесь нужна здоровая конкуренция с объективной оценкой качества тестов.

Есть международный сайт, на котором самые передовые компании-разработчики зарегистрировали свои тесты на COVID-19 — Finddx.org. Вот только наших компаний там пока нет.

Успехи и проблемы на пути создания вакцин

Несколько лет назад американская компания Moderna начала разработку новой технологической платформы для противовирусных вакцин — на основе упакованной в вирусоподобную липидную оболочку матричной РНК основного белка—иммуногена вируса. В течение последних трех лет по такой технологии они разработали и доказали эффективность этой формы экспериментальных вакцин против гриппа, респираторно-синцитиального вируса (РСВ) и еще ряда респираторных вирусных инфекций. В январе 2020 года они начали срочную разработку такой вакцины против нынешнего коронавируса и провели ее в рекордно короткий срок — 63 дня.

Такая быстрота была достигнута благодаря тесному сотрудничеству с Национальным институтом аллергических и инфекционных болезней национальных институтов здоровья (НИАИБ или NIAID, NIH) США, фармгигантом Merck, Sharp and Dohme (MSD, известной в России как МСД) и европейско-американской компанией Lonza. 16 марта начались клинические испытания первой фазы этой кандидатной вакцины на добровольцах — на безопасность и иммуногенность. Испытания второй фазы — на защитно-профилактические свойства — начнутся после подведения итогов испытаний первой фазы.

Предварительные итоги первой фазы таковы:

1. Испытывались три дозировки вакцины с одно- и двукратным ее введением всего на 60 добровольцах, из которых часть была контролем: им вводилась пустышка — плацебо.
2. Вакцина была введена 45 добровольцам.
3. Заметных побочных реакций не было выявлено.
4. Связывающие антиген вируса антитела были выявлены у всех 45 испытуемых.
5. Нейтрализующие вирус антитела (которые останавливают размножение вируса) сначала были выявлены только у восьми человек (этот тест намного сложнее теста на просто антитела и дольше по времени проведения).
6. Данные по клеточному иммунитету пока не опубликованы.

Выявленные вопросы и проблемы с этой вакциной:

1. Пресс-релиз был выпущен только компанией Moderna, а проводивший совместно с ней испытания НИАИБ (NIAID, NIH) свой пресс-релиз почему-то не выпустил и под пресс-релизом компании свою подпись не поставил.
2. Также пока непонятно, как хранить и доставлять в места вакцинации эту вакцину, поскольку она требует особых условий хранения и доставки при минус 40°С как минимум.

В то же время Управление по контролю лекарств и пищи США одобрило начало проведения клинических испытаний второй и третьей фаз, для которых предполагается набрать 600 добровольцев.

Прояснилась ситуация и с первой китайской вакциной против этого коронавируса. Там 16 марта уже прошли клинические испытания первой фазы кандидатной вакцины, и 22 мая опубликована статья с их описанием в высокорейтинговом американском журнале The Lancet. Разработана эта вакцина была совместно Пекинским институтом биотехнологии и компанией CanSino Biologics (Тянцзинь, Китай). Описание результатов весьма подробное, и похоже, что это — весьма перспективная вакцина. Она разработана на основе рекомбинантного аденовируса 5 серотипа, и у нее не будет таких проблем с хранением, как с вакциной фирмы Moderna.

В самой России разрабатывается около 20 кандидатных вакцин, и для некоторых из них клинические испытания начнутся в июне-июле. А всего в ВОЗ зарегистрировано более 90 проектов по созданию антикоронавирусных вакцин. Сейчас в ряде стран продумывают изменения условий прохождения всех испытаний, потому что обычно подобная работа занимает несколько лет.

Лечебные препараты: что уже есть и что появится в ближайшее время

Препарат Ремдесивир (Gilead Sciences, США) действует как ингибитор РНК-полимеразы. Первая группа пациентов с пневмонией, вызванной коронавирусом 2019-nCoV, начала официально принимать его 6 февраля в Китае. Его применение для лечения больных в Китае не показало эффективности. Но два испытания, проведенных недавно в США, выявили сокращение продолжительности заболевания в полтора раза и небольшое уменьшение летальности. В результате этот препарат был в мае зарегистрирован Управлением по контролю лекарств и пищи (FDA) в США и разрешен там же для лечения COVID-19. В России он не зарегистрирован.

Перспективные результаты получены для недавно открытого препарата Фавипиравир, который разработан и выпускается японской компанией Toyama Chemical (Fujifilm Group) и который в научных публикациях также известен под названиями T-705, Фавилавир и Avigan. Механизм его действия понятен: он — ингибитор РНК-полимераз различных вирусов. В опытах на животных этот препарат показал активность в отношении вирусов гриппа, флавивирусов, а также буньявирусов, аренавирусов, альфавирусов, энтеровирусов и некоторых других вирусов.

В феврале 2020 года в Китае были начаты его клинические испытания в отношении лечения COVID-19. 17 марта в Китае власти объявили, что препарат был эффективен при лечении COVID-19 в Ухане и Шэньчжэне. Российская компания «Р-Фарм» еще в феврале начала переговоры с японской фирмой-разработчиком об организации его производства в России. В мае 2020 года было объявлено, что за его внедрение в производство в России взялся Российский фонд прямых инвестиций. В результате первый российский препарат прямого противовирусного действия от вызываемого коронавирусом нового типа заболевания с доказанной клинической эффективностью Фавипиравир получил российское название «Авифавир». Соответствующие заявки поданы в Роспатент, сообщается в пресс-релизе Российского фонда прямых инвестиций, и его финальные клинические испытания начаты в России.

Также изучаются препараты — ингибиторы интерлейкина 6. Один из них — Тозилисумаб — препарат на основе моноклонального антитела против интерлейкина 6. Врачи в Италии сообщили, что этот препарат облегчил течение пневмонии за счет предотвращения воспаления легких. Специалисты полагают, что его применение будет полезным в предострой стадии пневмонии. Препараты-аналоги уже начали производиться в России компанией «Биокад».

Для лечения вирус-индуцированной пневмонии испытывалось и сочетание гидроксихлорохина (российские аналоги — плаквенил или мефлоксин) и азитромицина (российский аналог — сумамед). Первый препарат помимо лечения малярии иногда применяют для лечения системной красной волчанки и ревматоидного артрита. Его роль при этом — в снижении излишней воспалительной реакции, которая, вероятно, и приводит к отказу легких. Второй препарат предотвращает вторичную бактериальную инфекцию.

Но первая подробная статья французских авторов об успехе данной комбинации лекарств вызвала бурю критики, поскольку приведенное там описание клинических испытаний и сами их результаты не выдерживают критики с точки зрения доказательной медицины. Тем не менее их испытывали для лечения COVID-19 во многих странах мира, включая Россию, хотя в США от них уже окончательно отказались.

Ритонавир + Лопинавир (Калетра) и другие ингибиторы вирусных протеаз. Эффективность уже давно доказана при ВИЧ-инфекции, но четких данных по эффективности против коронавируса пока нет.

В мае был опубликован ряд сообщений в СМИ о том, что антитромболитические препараты эффективны при лечении тяжелых поражений легких, поскольку выявлено, что поражения легких обусловлены, как минимум частично, образованием тромбов в их сосудах. Сейчас идет ряд клинических испытаний различных препаратов этого типа для лечения коронавирусных пневмоний, поскольку поражения легких сейчас все больше связывают с поражением вирусами сосудов в них.

Хорошо известный дексаметазон, выяснили ученые из Университета Эдинбурга, достоверно снижает смертность — примерно на треть, причем у пациентов, которые уже находились на аппарате искусственной вентиляции легких.

Что дальше

В Китае, Южной Корее, Словении, Австралии, Новой Зеландии и некоторых других странах Европы эпидемии практически подавлены. Но в ряде других стран, включая Россию, будущее эпидемии туманно. Нынешняя ситуация в России все ближе приближается к развилке, и месяц назад мы предполагали ее в следующем виде:

1. Нам удастся искоренить этот вирус с помощью противоэпидемических мер и других мероприятий.
2. Нам не удастся искоренить этот вирус сейчас, и он продолжит циркуляцию как минимум до изобретения и внедрения в практику эффективной вакцины.
3. Нам не удастся его искоренить, эффективную вакцину не удастся разработать, и он войдет в нашу жизнь так же, как в нее вошел свиной грипп 2009 года.

На данный момент очень похоже, что массовое пренебрежение противоэпидемическими мерами, в первую очередь ношением масок, делает для России первый путь невыполнимым. По крайней мере пока. Поэтому для нашей страны вернее всего ситуация будет развиваться по второму или третьему варианту. По какому конкретно — покажет результат усилий граждан самой России, но также и соседних стран, тоже борющихся с инфекцией.

Прежние меры в России без их модификаций приведут к началу коллапса экономики, что в свою очередь приведет к ухудшению ситуации со здравоохранением и вообще с уровнем жизни населения. Некоторые модификации этих мер уже были сделаны, но одновременно были ужесточены меры по ношению масок, и это правильно. Рекомендованные меры надо соблюдать всем. Иначе вирус победит нас, а не мы его.