Лекарства на базе лекарств
Как работает конструктор здоровья
Лекарственные препараты содержат в своей основе действующее вещество (молекулу), которое и оказывает основной терапевтический эффект на организм человека. Разработка лекарственных препаратов занимает десятки лет, и свою жизнь лекарство начинает в лаборатории органического синтеза. Химики-органики синтезируют (получают) целевую молекулу (действующее вещество), как правило, сложной структуры с использованием доступных для них более простых молекул (производство которых налажено в больших масштабах) и принимают решения, каким образом эти малые молекулы могут быть соединены или использованы для получения целевой более сложной молекулы. Если упрощенно, то весь процесс представляет собой сборку конструктора.
Фото: Станислав Тихомиров, Коммерсантъ
Фото: Станислав Тихомиров, Коммерсантъ
В процессе такой сборки химики сталкиваются с множество проблем, в частности с проблемой реакционной способности молекул; решают, каким образом одна молекула будет соединена с другой или преобразована в более сложную. В основе всех процессов лежит различная электроотрицательность атомов, то есть способность атома или группы атомов в соответствии с данной им природой быть отрицательно или положительно заряженными. Например, атом фтора всегда заряжен отрицательно, а атом натрия всегда положительно, но есть и атомы, например, углерод, азот, фосфор, которые могут быть заряжены как отрицательно, так и положительно в различных молекулах. Обычно химическая связь образуется между различно заряженными атомами, то есть атомами различной электронной природы, по аналогии притяжения различных полюсов магнита. Однако бывает необходимость соединить две молекулы или, иначе говоря, создать связь между атомами двух различных молекул, которые заряжены одинаково (плюс, плюс или минус, минус). В таком случае химики должны «обмануть» природу молекулы и придумать новый метод создания связи. Вместе с тем наибольшее количество связей в молекулах органических соединений — это связи углерод—водород, которые являются устойчивыми и нереакционноспособными, химик должен «суметь» активировать такую связь и сделать ее реакционноспособной, здесь же возникает и другая проблема — множество таких связей в одной молекуле, а активировать нужно только одну из них! Вместе с тем использование всех разработанных подходов не должно приводить к другим результатам, связи не должны быть образованы в других участках молекулы, и атомы и группы атомов, которые также присутствуют в молекуле, не должны быть затронуты.
В последнее десятилетие в связи с растущим спросом общества на разработку новых способов лечения заболеваний возникла острая потребность значительного повышения эффективности процессов разработки лекарственных препаратов, в частности востребована и значительная эффективность синтеза целевых молекул органических соединений — будущих действующих веществ в составе лекарственного препарата. Для решения этой задачи все более активно применяется стратегия функционализации молекул на поздней стадии (англ. late-stage functionalization).
Фармацевтическая промышленность остро заинтересована в развитии стратегии функционализации молекул на поздней стадии, ведь она позволяет в результате как правило одно- или двухстадийных синтетических манипуляций модифицировать уже существующие и выведенные на фармацевтический рынок биологически активные молекулы (для разработки и производства которых уже были затрачены огромные материальные и временные ресурсы) и создать на их основе библиотеки новых биологически активных молекул, обладающих либо улучшенной активностью, либо иными, дополнительными видами биологической активности. При этом важно то, что стратегия функционализации молекул на поздней стадии позволяет не затрачивать огромные временные и денежные ресурсы на поиски эффективных методов синтеза «с чистого листа» структурно сложных новых биологически активных молекул с использованием простых малых доступных молекул. При обнаружении у модифицированной с использованием этой стратегии молекулы полезной биологической активности технологический процесс ее синтеза не меняется, а лишь дополняется на последнем этапе. Вместе с тем элегантно разработанная химическая реакция, пригодная для функционализации молекулы, на последней стадии решает большое количество синтетических проблем, которые могли бы возникнуть при синтезе целевого соединения из простых доступных молекул и позволяет избежать длительного и трудоемкого синтеза каждого целевого соединения.
В то же время разработанные химические реакции функционализации связи углерод—водород в рамках методологии функционализации молекул на поздней стадии должны демонстрировать выдающийся уровень толерантности не только к иным связям углерод—водород, присутствующим в изобилии в модифицируемой молекуле, но и к более реакционноспособным связям углерод—гетероатом (кислород, сера, азот и др.), образующим функциональные группы (гидрокси-, амино-, карбокси-группы и др.).
Используя методологию функционализации связи углерод—водород для синтеза аналогов известных лекарственных препаратов и потенциальных лекарственных препаратов, мы разработали новые реакции гипервалентных соединений йода, солей диарилиодония и реагентов Койзера. Ранее соединения такого типа активно изучались в нашей стране под началом выдающихся химиков-органиков академика А. Н. Несмеянова (ректор Московского университета 1948–1951 годов, основатель Института элементоорганических соединений РАН им. А. Н. Несмеянова) и его ученика академика О. А. Реутова, но вплоть до 2010-х годов оставались в тени и не находили широкого применения для решения практических задач органического синтеза. Вместе с тем использование таких соединений позволяет избежать большого количества проблем, с которыми могут столкнуться фармацевтические компании при разработке лекарственных препаратов, начиная с синтеза целевой молекулы. В частности, использование этих соединений решает проблему несогласованного образования связи между молекулами: например, атом углерода в молекуле будучи донорным (заряжен отрицательно) после реакции с гипервалентным соединением йода и образованием связи углерод—йод становится акцепторным (заряжен положительно), то есть обращает свою полярность, и может реагировать с донорным атомом. Соединения гипервалентного йода, называемые реагентами Койзера, могут активировать нереакционноспособную связь углерод—водород в молекуле, причем делают это с высокой региоселективностью (то есть реагирует только одна целевая связь из множества других связей углерод—водород, присутствующих в молекуле) и хемоселективно (связи других типов, в том числе связи углерод—гетероатом, не затрагиваются). Соединения йода обладают низкой токсичностью, и синтезированные с их применением соединения безопасны для организма человека. Напротив, активно применяемые в настоящее время в органическом синтезе катализаторы (соединения ускоряющие химические реакции) на основе соединений переходных металлов (Нобелевская премия по химии 2010 года) весьма токсичны, и их микропримеси могут присутствовать в синтезируемых с их помощью соединениях. Поэтому содержание таких тяжелых металлов, как палладий или рутений, в лекарственных препаратах строго регламентируется и не должно превышать единицу на миллион молекул биологически активной молекулы, что сопряжено с дополнительными издержками фармкомпаний по удалению микропримесей тяжелых металлов из фармацевтических субстанций.
Применяя высоко реакционноспособные соединения йода для функционализации сложных органических молекул, то есть используя стратегию функционализации молекул на поздней стадии, мы разработали ряд новых эффективных и простых в осуществлении реакций, позволяющих селективно вводить малые заместители в структуры ряда лекарственных препаратов: «Гемфиброзил», «Нимесулид», «Лидокаин», «Эстрон», «Индометацин», «Напроксен» и некоторые другие. Важно отметить, что введение малых заместителей не изменяет существенным образом изначальную биологическую активность функционализируемых молекул лекарственных препаратов, но позволяет осуществить тонкую настройку проявляемых ими как полезных свойств, так и негативных побочных эффектов. Разработанные нами методы существенно расширяют возможности синтеза библиотек потенциально полезных соединений, что, в свою очередь, делает возможным обнаружение новых видов биологической активности и других полезных свойств для уже известных лекарственных препаратов. В частности, введение четвертичного фосфониевого фрагмента перспективно для поиска новых потенциальных митохондриальных лекарственных препаратов, а введение четвертичного аммониевого фрагмента DABCO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан) может быть использовано для биоконьюгации (Нобелевская премия по химии 2022 года) и создания высокоселективных зондов для нужд медицинской диагностики и мониторинга токсичных загрязнений окружающей среды.