Началось первое клиническое исследование отечественного CAR-T-клеточного препарата

НМИЦ гематологии получил разрешение Минздрава России на проведение клинических исследований первого отечественного CAR-T-клеточного препарата для лечения злокачественных заболеваний крови. Препарат разработан в НМИЦ гематологии Минздрава России и получил название «Утжефра».

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

Разработка инновационного клеточного препарата для лечения В-клеточных злокачественных новообразований крови активно ведется в НМИЦ гематологии Минздрава России с 2022 года. Новый препарат производится на основе собственных Т-лимфоцитов пациента. После забора клетки генетически модифицируются при помощи вирусного вектора. В результате на их поверхности появляется рецептор (CAR), который способен распознать мишень на поверхности раковой клетки и уничтожить ее. CAR-T-клеточная терапия позволяет достичь небывалых результатов при лечении В-клеточных острых лейкозов и лимфом.

«Это пациенты с рецидивами и рефрактерными, то есть устойчивыми к терапии, формами. Это тысячи больных с лимфомами и острыми лимфобластными лейкозами, для которых других методов терапии фактически не существует. Клиническое исследование рассчитано всего на 60 пациентов, которые должны будут получить эту терапию в ближайший год, но оно откроет новые возможности и даст шанс тысячам и тысячам больных. Начало этого исследования крайне важно, и мы с нетерпением ждем его результатов»,— сказала руководитель отдела клеточной и иммунной терапии НМИЦ гематологии Минздрава России, врач-гематолог, главный исследователь Ольга Алешина.

«Утжефра» (непатентованное название — гемагенлеклейцел) предназначена для лечения В-клеточных злокачественных новообразований, несущих на своей поверхности антиген CD19. В ходе исследований будет оцениваться переносимость, безопасность и эффективность препарата у взрослых пациентов с рецидивами и рефрактерными формами таких заболеваний. Препарат будет производиться на собственной лицензированной площадке НМИЦ гематологии Минздрава России. В 2026 году планируется завершить строительство нового научно-производственного комплекса полного цикла для создания клеточных лекарственных препаратов, что существенно расширит объемы производства.

«В 2026 году Национальный медицинский исследовательский центр гематологии Минздрава России будет отмечать 100-летний юбилей,— сказала генеральный директор НМИЦ гематологии Минздрава России, главный внештатный специалист-гематолог Елена Паровичникова.— И в этом же году намечен ввод в эксплуатацию нового четырехэтажного корпуса клеточной терапии. После завершения клинических испытаний и прохождения всех этапов регистрации мы сможем производить CAR-T-клеточный препарат не только для нашего центра, но и для других лечебных учреждений нашей страны. С первых лет своего образования и до настоящего времени НМИЦ гематологии внедряет в рутинную практику уникальные наработки, позволяющие излечивать пациентов».

Клинические исследования будут завершены до конца 2025 года, затем планируется регистрация препарата. Работы по налаживанию технологического процесса производства клеточного препарата помог обеспечить научный центр перспективных междисциплинарных исследований «Идея», предоставив оборудование и расходные материалы для проведения научных исследований.

Клинические исследования «Утжефры» реализуются в рамках госзадания Минздрава России. Их начало стало возможно после получения НМИЦ гематологии лицензии Минпромторга на производство клеточных генотерапевтических лекарственных средств в октябре 2024 года. Это первое клиническое исследование отечественного CAR-T-клеточного препарата.

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

Аполлинария Боголюбова-Кузнецова, заведующая лабораторией трансплантационной иммунологии НМИЦ гематологии Минздрава России, руководитель CAR-T-направления, кандидат биологических наук:

— Что такое CAR-T-клеточная терапия?

— CAR-T- клеточная терапия — терапия на основе генетически модифицированных иммунных клеток организма. CAR — аббревиатура от английского сhimeric аntigen receptor (химерный антигенный рецептор) — особая молекула, позволяющая клетке, несущей ее, распознавать антиген на поверхности клетки-мишени и направленно атаковать ее. Т означает Т-лимфоцит, клетку, которая в процессе производства препарата становится носителем химерного рецептора.

Идея классической CAR-T-клеточной терапии состоит в том, чтобы выделить из крови пациента его собственные T-клетки, генетически модифицировать их и размножить до необходимого количества. Наконец, готовый CAR-T препарат вводят обратно пациенту: уже прямо в организме это «живое лекарство» будет само размножаться и уничтожать опухолевые клетки. Наиболее эффективно CAR-T-клеточная терапия работает при злокачественных заболеваниях крови, в первую очередь тех, которые происходят из В-клеток.

— Когда применяется CAR-Т-клеточная терапия?

— Изначально CAR-T-клеточная терапия воспринималась гематологами как «терапия отчаяния», то есть последний шанс для пациента к выздоровлению, когда все остальные варианты терапии уже испробованы и оказались неэффективны. Но с накоплением научных и клинических данных об эффективности CAR-T-терапии, а также о том, что она зависит в том числе от изначальной «предлеченности» пациента, CAR-T-клеточная терапия сдвигается на более ранние этапы лечения.

CAR-T-терапия показала невиданную эффективность в лечении некоторых видов лейкозов, лимфом и множественной миеломы, но подходит далеко не всем. Как и у любого метода лечения, у CAR-T-терапии есть противопоказания и побочные эффекты. CAR-T-клеточный препарат, разработанный в лаборатории трансплантационной иммунологии НМИЦ гематологии, направлен против антигена CD19 на поверхности В-клеток и, соответственно, может применяться для терапии В-клеточного острого лимфобластного лейкоза и неходжкинских лимфом. Препарат получил название «Утжефра». В ноябре 2024 года начаты его клинические исследования, и через год мы рассчитываем их завершить и быть готовыми к регистрации нового препарата.

Мы очень надеемся, что со временем клеточная терапия будет восприниматься не как что-то уникальное и сверхъестественное, а как рутина, одна из эффективных опций для лечения онкогематологических пациентов.

— В чем заключается разница между химиотерапией и клеточной терапией?

— При химиотерапии эффект достигается путем введения в организм противоопухолевых химических агентов. По воздействию на организм они схожи с боевыми отравляющими веществами, отсюда и крайне тяжелые побочные эффекты, которые приходится претерпевать пациенту. При этом правильный подбор препаратов и их дозировка позволяют максимально сохранить здоровые клетки и дать организму восстановиться. В клеточных препаратах действующим веществом являются живые клетки. Это могут быть собственные клетки пациента или же донорские клетки.

Это не значит, что клеточная терапия «лучше» химиотерапии. CAR-T-клеточная терапия действует таргетно, на конкретную мишень на поверхности опухолевой клетки. С одной стороны, это, конечно же, преимущество: погибают только клетки, отмеченные заданным «молекулярным паролем», а здоровые ткани остаются нетронуты. Однако при уничтожении опухолевых клеток включаются механизмы выброса биологически активных молекул, что ведет к особым осложнениям, порой жизнеугрожающим, связанным с CAR-T-клетками. С другой стороны, опухолевые клетки могут выключить продукцию антигена, и тогда клеточный препарат окажется неэффективен.

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

— Как проводится CAR-Т-клеточная терапия?

— Цикл производства CAR-T-клеточного препарата выглядит приблизительно так. Т-лимфоциты выделяют из крови пациента, далее генетически модифицируют, размножают, характеризуют их свойства — и вводят обратно пациенту. CAR-T-клетки в организме больного сами находят и уничтожают опухоль. Перед введением CAR-T-клеток пациенту проводится лимфодеплеция (подавление собственных лимфоидных клеток) — курс химиотерапии, необходимый для того, чтобы освободить в организме пространство для новых генетически модифицированных клеток. CAR-T-клетки циркулируют в организме длительное время, а врачи отслеживают их активность и контролируют состояние пациента, вовремя купируя возможные осложнения.

Самый частый из токсических эффектов CAR-T-терапии — это системная воспалительная реакция, так называемый синдром высвобождения цитокинов. Есть и другие побочные реакции: синдром быстрого распада опухоли, нейротоксичность, инфекционные осложнения, в конце концов, аллергия на препарат. Не случайно введение CAR-T-препарата производится контролируемо, под пристальным вниманием гематологов. К возможным осложнениям надо быть готовыми и врачам, и пациентам.

Об успехах CAR-T говорят много и часто, и для этого есть все основания. Однако CAR-T-клеточная терапия при всей ее инновационности не должна рассматриваться как «волшебная таблетка». Решение о применении должно приниматься взвешенно с учетом возможных рисков и встраиваться в единую стратегию терапии.

— Является ли терапия с использованием CAR-Т-клеток последним средством в лечении таких заболеваний?

— Я бы так не сказала. Как раз мы стремимся к тому, чтобы использовать CAR-T-клеточную терапию в более ранних линиях, добиваясь большей эффективности такого типа лечения. В результате круг пациентов расширяется. Главными ограничениями являются высокая стоимость препарата и сложность технологии его производства и контроля качества. CAR-T-клеточная терапия, как и любая новая технология, со временем должна стать дешевле и доступнее, и тогда она, возможно, потеснит некоторые виды химиотерапии.

— Насколько доступна эта терапия в России?

— До 2023 года анти-CD19 CAR-T-клеточная терапия в России была доступна только для детей в Центре имени Дмитрия Рогачева, где проходили клинические исследования CAR-T-клеточного лекарственного препарата от компании Miltenyi Biotec (Германия). Теперь, в 2024 году, мы с уверенностью можем говорить, что ограниченный доступ к этому инновационному типу лечения есть и для взрослых пациентов в стенах НМИЦ гематологии.

Проект по созданию отечественного анти-CD19 CAR-T-клеточного лекарственного препарата был поставлен в приоритет руководством нашего центра в начале 2022 года, и мы стали думать, как можно в кратчайшие сроки разработать препарат и начать его производить, соблюдая все регуляторные требования. Параллельно с лабораторными исследованиями нами была выбрана доступная на тот момент технологическая линейка оборудования, оптимизированы условия производства, разработаны все необходимые контроли качества для клеточного препарата. Наш опытно-производственный отдел клеточной терапии работает по стандартам GMP, то есть соответствует международным регуляторным нормам для «чистых помещений». Работы по налаживанию технологического процесса производства клеточного препарата помог обеспечить научный центр перспективных междисциплинарных исследований «Идея», предоставив оборудование и расходные материалы для проведения научных исследований.

В октябре 2024 года мы получили лицензию Минпромторга на производство клеточных генотерапевтических лекарственных препаратов (CAR-T) на своей производственной площадке. Это первая в России лицензия Минпромторга на такой вид деятельности. В ноябре Минздрав одобрил клинические исследования нашего CAR-T-клеточного препарата. Это первое клиническое исследование отечественного CAR-T-клеточного препарата.

Выйти из полноэкранного режима

Развернуть на весь экран

Через год в случае успешного завершения мы будем готовить документы для регистрации препарата, что позволит нам производить его не только для нужд НМИЦ гематологии, но и для других медицинских учреждений. Для того чтобы лечение проходило штатно, необходима серьезная подготовка врачей на местах. Поэтому мы планируем организацию программ по обучению врачей, как правильно вводить препарат, как вести пациентов, как отслеживать побочные эффекты и т. д.

«Утжефра» будет намного дешевле CAR-T-клеточных препаратов, зарегистрированных в Европе и США, но все равно останется очень дорогой опцией терапии. Очень надеемся, что к моменту выхода на рынок препарата вопрос о финансировании такого варианта лечения будет уже проработан.

— В чем инновационная особенность нового препарата, разработанного в НМИЦ гематологии Минздрава России? Чем он отличается от зарубежных аналогов?

— Весь процесс разработки от оптимизации генетического конструкта химерного антигенного рецептора до проведения доклинических исследований был проведен сотрудниками НМИЦ гематологии. Мы показали, что сконструированный нами CAR действительно распознает антиген CD19, а CAR-T-клетки эффективно убивают опухоль.

— Опирались ли ученые при создании нового препарата на мировой опыт исследования и использования клеточной терапии в лечении заболеваний? Как происходило сотрудничество?

— «Утжефра» была создана в рекордные сроки. Конечно, чтобы это получилось, вся команда изучала научные публикации и выступления на конференциях, посвященные теме CAR-T. В то же время это был инициативный проект, у нас не было научных или индустриальных партнеров. С другой стороны, тема CAR-T бурно развивается, информации очень много, так что понять, каким должен быть разрабатываемый препарат, чтобы быть эффективным, не составляет труда. Важно уметь применить эти знания и быть готовыми в сжатые сроки продемонстрировать результат. Это возможно только у высококвалифицированной команды специалистов, имеющей в доступе высокотехнологичное оборудование. И то и другое создавалось и взращивалось в стенах НМИЦ гематологии на протяжении многих лет, так что неудивительно, что у нас все получилось.

Подготовлено при поддержке Национального медицинского исследовательского центра гематологии Минздрава России