Эра антибиотиков подходит к концу. Колоссальный потенциал их воздействия на микробов обесценен человеческим легкомыслием. Теперь многие ученые возлагают надежды на бактериофаги — природные вирусы — разрушители бактерий. Это лекарство буквально лежит у нас под ногами
Сенсация пришла, откуда не ждали,— с берегов Антарктиды. Пока российские полярники бурили 4-километровый ледяной панцирь над антарктическим озером Восток, стремясь добраться до древних микроорганизмов, шведские исследователи из Университета Упсалы обнаружили бактерии нового типа в морской воде у берегов полярного континента. На первый взгляд это были бактерии самой обычной кишечной палочки, попавшей в океан, судя по всему, вместе с бытовыми отходами соседней чилийской станции Arturo Prat. А необычным в них было то, что эти бактерии способны запросто нейтрализовать активность практически всех известных науке антибиотиков.
Но и это не все. Бактерии оказались из группы носителей гена бета-лактамазы, а он, в свою очередь, входит в состав плазмид — эдаких универсальных деталей, которые, подобно элементам детского конструктора "Лего", могут быть встроены в генную структуру любой другой бактерии. То есть уже завтра эта антарктическая бактерия может передать свою неуязвимость к антибиотикам всем прочим бактериям. И тогда человечество окажется практически безоружным перед угрозой новых глобальных пандемий.
Дешево и эксклюзивно
Специалисты уточняют: угроза далеко не нова. С момента открытия пенициллина все большее число инфекций теряет чувствительность к антибиотикам. Стафилококки, туберкулез, синегнойная палочка, гонорея, множество других приспособившихся к антибиотикам возбудителей болезней втянули человечество в бесконечную "гонку вооружений", в которой науке противостоят примитивные организмы. И медицина, увы, не всегда в ней лидирует: ежегодно в странах ЕС устойчивыми к антибиотикам инфекциями заражается около 400 тысяч человек, а умирает более 25 тысяч. Эта "гонка", подсчитали в Европе, стоит не менее 1,5 млрд евро: в мире ежегодно разрабатывается и тестируется около 2 тысяч новых антибиотиков.
— Однако в последнее время фармацевтические компании сокращают финансирование подобных поисков из-за экономического риска,— говорит "Огоньку" известный эпидемиолог профессор Михаил Фаворов из Международного института вакцин при ООН.— Инфекции слишком быстро приспосабливаются, и колоссальные затраты на разработку новых препаратов не успевают окупаться.
Всемирная организация здравоохранения призывает ввести строгий контроль использования антибиотиков и искать им альтернативу. Один из возможных путей — использование бактериофагов, вирусов, которые по собственному почину уничтожают в природе половину бактерий. Эти нановоители были открыты почти век назад и потрясли научный мир. Первый в США нобелевский лауреат по литературе Синклер Льюис даже написал об этом роман "Эрроусмит".
Типичный бактериофаг имеет настолько малый размер — от 20 до 200 нанометров, что рассмотреть его можно только в электронный микроскоп
Фото: Getty Images/Fotobank
Но еще через 10 лет был открыт пенициллин, который оказался эффективнее в борьбе с микробами. Ведь антибиотики способны уничтожать целые группы разных микроорганизмов, а бактериофаг поражает только один. И чтобы лечить бактериофагом, не обойтись без предварительных точных анализов. Фаги не выдержали конкуренции, их исследование было приостановлено почти повсеместно.
Но не в России. Наши ученые не прекращали исследовать бактериофаги и применять это доступное и недорогое средство в хирургии, при лечении острых кишечных инфекций, дисбактериозов и прочих бед. Приверженцы фаговой терапии утверждают: бактериофагами без каких-либо ограничений и осложнений можно лечить почти все болезни, кроме тех, что вызваны вирусами и простейшими.
Сейчас волна интереса к фагам поднимается и на Западе, хотя там их используют не в лечебных целях, а скорее в профилактических. В США Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) признало безопасность и целесообразность фагов в качестве БАДов, предотвращающих размножение нежелательных бактерий на сырах, кисломолочных продуктах и мясных полуфабрикатах,— словом, рекомендовало использовать в качестве консервантов. В июне 2011-го отечественный Роспотребнадзор созвал ученый совет, на котором была подписана резолюция о внедрении бактериофагов как нового класса пищевых добавок.
— У бактериофагов могут быть хорошие перспективы,— говорит биолог Андрей Алешкин из лаборатории биологии бифидобактерий Московского НИИ эпидемиологии и микробиологии (МНИИЭМ) им. Г.Н. Габричевского.— Например, их можно использовать и для борьбы со стойкими внутрибольничными инфекциями. Золотистый стафилококк — это большая проблема, в том числе и родильных домов. Можно обкормить рожениц антибиотиками или бесконечно закрываться на мойку, а можно обработать поверхности и инструментарий аэрозольным фагом, даже не нарушая режима учреждения. Роспотребнадзор делает так называемые контрольные смывы на предприятиях пищевой отрасли, в детских учреждениях, больницах, поэтому спектр бактерий, живущих там, известен. И к нему можно подобрать действенный бактериофаг.
Враг моего врага
Священные воды Ганга еще в 1896 году заинтересовали ученых своим антибактериальным действием. Британский химик Эрнест Ханкин сумел получить из образцов речной воды агент, который вызывал разрушение микробов. В 1917 году французский бактериолог Феликс Д'Эрелль из Института Пастера назвал этих "суперагентов" бактериофагами — пожирателями микробов.
Сейчас уже известно, что бактериофаг — это вирус, состоящий из ДНК и белковой оболочки. Как и все вирусы, он размножается только в живых клетках хозяина. При этом, в отличие от антибиотиков, бактериофаги не нарушают нормальную микрофлору организма. Они способны присоединяться только к единственному типу микробов, а остальным не причиняют вреда. Проникнув внутрь болезнетворной клетки, ДНК фага начинает воспроизводство себе подобных. Размножившись, бактериофаги разрывают оболочку клетки-хозяина и атакуют другие микробы.
Первым делом в 20-х годах прошлого века стафилококковым фагом начали лечить кожные заболевания. А Феликс Д'Эрелль на посту инспектора службы здравоохранения Лиги Наций использовал фаговую терапию в борьбе со вспышками инфекционных заболеваний на Среднем Востоке и в Индии.
В то же время грузинский последователь Д'Эрелля Георгий Элиава при поддержке наркома советской тяжелой промышленности Серго Орджоникидзе основал в Тбилиси Институт исследования бактериофагов. Институт имел большую научную и производственную базу со своими клиниками, он стал всемирным центром фаговой терапии инфекционных заболеваний. В 1937-м по приказу Берии Георгий Элиава был расстрелян как враг народа, но его институт продолжал работать вплоть до распада СССР.
— До 1991 года научными центрами разработки бактериофагов были Тбилиси и Уфа,— напоминает "Огоньку" Андрей Алешкин из МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского.— После распада Союза в России препараты производили независимо в нескольких городах, пока все заводы-производители не были переданы гособъединению ФГУП "НПО "Микроген"", ему теперь принадлежит 13 заводов. И если к 2000-му бактериофагов выпускалось ориентировочно на 10 млн долларов в год, то сейчас производство сократилось. А жаль: рыночный спрос на эти препараты значительно больше предложения.
Изначально бактериофаги выпускали в жидком виде. Затем были разработаны таблетки с кислотоустойчивым покрытием, удобные для употребления и транспортировки, а также концентрат, линимент и гель. При этом сейчас в России используют как препараты с одним действующим вирусом, так и комбинированные (от 2 до 8 видов бактериофагов).
— Чаще всего мы используем бактериофаги при кишечной инфекции,— рассказывает педиатр-инфекционист Татьяна Москалева, которая назначает эти препараты больным детям практически ежедневно.— Они хорошо работают, когда известен возбудитель болезни и проверена его чувствительность к фагам. Тогда лекарство действует направленно, сохраняется нормальная флора, а побочные эффекты практически отсутствуют. Претензии у меня разве что к органолептическим свойствам — уж больно они невкусные. Вот сальмонеллезный бактериофаг в таблетках — приемлемый. А жидкие формы имеют очень неприятный вкус и запах, и это создает сложности при лечении маленьких детей.
Фаги против бактерий
Детали
Фаговая терапия предусматривает использование вирусов, которые паразитируют на клетках бактерий и убивают их в шесть приемов
Врачи признают, что при вспышках таких инфекций, как пневмония, они скорее будут назначать пациентам интенсивные антибиотики. Но в ряде случаев антибиотики бессильны, а помогают именно фаги. Например, в период подъема заболеваемости дифтерией в 1990-х годах в России многие не болели сами, но являлись носителями инфекции — лежали в больнице месяцами без какого-либо лечебного эффекта. Антибиотики не срабатывали, и на помощь пришли бактериофаги. Та же ситуация сейчас с сальмонеллезом: те люди, которые сами не болеют, но переносят бактерии, чаще излечиваются не антибиотиками, а фагами.
Вместо или вместе
Когда в лаборатории консультативно-диагностического центра при МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского пациенту делают анализ микрофлоры и находят какой-нибудь микроб, то обязательно проводят пробы на чувствительность этого микроба и к спектру антибиотиков, и к спектру бактериофагов. Бактериофагом стоит лечиться только при высокой чувствительности к нему бактерий, но даже в этом случае врачи не могут гарантировать лечебного эффекта.
— В организме не так все просто, как в чашке Петри из лаборатории,— говорит Татьяна Москалева.— Микроб может быть покрыт пленкой, и бактериофаг не сумеет к нему присоединиться. Или может иметь место симбиоз нескольких микробов, тогда реакция тоже будет другой.
За долгую историю фаговой терапии российские исследовательские центры собрали богатую базу (ею сейчас очень интересуются западные микробиологи). Крупнейший музей микроорганизмов, в том числе и фагов, хранится в Научном центре экспертизы средств медицинского применения Минздравсоцразвития России. Здесь поддерживаются в жизнеспособном состоянии тысячи штаммов болезнетворных бактерий, к ним же были выведены вирусы, которые до сих пор используются для производства препаратов бактериофагов.
— В этом может быть проблема,— говорит Андрей Алешкин.— Фаги могут разрушать только тот микроб, против которого они выведены. Фаги, которые производят в России с 1995 года, адресованы тем штаммам бактерий, которые хранятся в музее. А как насчет современных микробов?
Чтобы решить этот вопрос, МНИИЭМ наладил в 1998 году сотрудничество с предприятием "Биофаг" в Уфе. Механизм был такой: НИИ проверял болезнетворные бактерии, входящие в популяцию в текущем сезоне, на чувствительность к препаратам, разработанным на "Биофаге". Но после слияния всех заводов по производству фагов в одно предприятие эта связь была потеряна.
В принципе же селекция бактериофагов значительно проще и дешевле, чем производство новых антибиотиков. Каждый тип бактерий имеет свои фаги, и они могут быть выделены в любом месте существования этих бактерий: из сточных вод, фекалий или почвы.
Есть, впрочем, и доводы против фаговой терапии, один звучит так: фаги, встраиваясь в геном бактериальной клетки, могут переносить генетический материал от одной бактерии к другой, а это ведет к развитию защитного механизма у микробов.
— Лабораторные опыты показывают, что такое возможно, но на практике в нашей стране это не подтверждалось,— объясняет Андрей Алешкин.— Иначе после применения бактериофага появилась бы суперинфекция с нетипичной для данного вида возбудителя симптоматикой. Чтобы исключить это, нужно использовать фаги только после определения их чувствительности к выделенной от пациента микрофлоре. Нужно очищать препараты от умеренных фагов, которые, встроившись в бактерию, не разрушают ее, а какое-то время сосуществуют с ней. Необходимо продолжать исследования и обмениваться данными с производителями.
Ученые ведут работы над генно-инженерными препаратами — планируется использовать только ДНК фага без оболочки, чтобы максимально увеличить эффективность. Создают комбинированные препараты — бактериофаги сочетают с бактериоцинами (ферментами бактерий), с интерфероном. А еще фаги применяют в тандеме с антибиотиками, чтобы многократно увеличить шансы победы над болезнью.
— Ставить крест на антибиотиках все-таки еще рано,— разъясняет профессор Михаил Фаворов.— Они будут становиться все более дорогими и менее доступными, но решающую роль в борьбе с бактериями пока что играть продолжат, возможно, при участии вспомогательных средств, вроде бактериофагов. А для разработки научно обоснованной стратегии использования фагов в медицине было бы важно проведение всеобъемлющего стандартизированного клинического испытания фагосодержащих медицинских препаратов. Пока результаты таких испытаний не опубликованы ни у нас, ни за рубежом.